[发明专利]一种双黄酮类化合物及其用途

说明书

本发明一种双黄酮类化合物及其用途，属于天然药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种C‑3′‑C‑8′′型双黄酮类化合物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在作为铂类药物肿瘤化疗药物增敏剂的应用，以及对于BRCA基因缺陷型晚期卵巢癌的治疗作用。

技术领域

本发明涉及一种C-3′-C-8″型双黄酮类化合物，及其在治疗肝癌、肺癌化疗铂类药物增敏方面的药物中的应用，及对于BRCA基因缺陷型晚期卵巢癌的治疗作用，属于药学技术领域。

背景技术

恶性肿瘤严重危害人类的生命健康，已成为当今疾病致死亡的主要原因之一。目前恶性肿瘤的主要治疗手段有手术治疗、放疗和化疗等。对于被诊断为晚期肿瘤的患者和已经发生转移的患者来说，化疗是一个较好的选择。临床医生通过调节用药剂量可以优化得到最大的疗效和最小的毒性，帮助患者延长生存时间和提高预后生活质量。然而，肿瘤细胞的耐药性的产生导致肿瘤细胞对化疗药物的敏感性下降，尤其是铂类药物，大大限制了化疗的治疗的效果。为了增加肿瘤对化疗药物，尤其是铂类药物的敏感性，研究者们一直在寻找有效的增敏剂。

1981年，Tsuruo首次报道了钙通道阻滞剂异搏定(Verapami 1)和钙调蛋白抑制剂三氟拉嗪(TFP)在体外和体内实验中均能增强耐药小鼠白血病P388/VCR细胞对长春新喊(vincristine，VCR)的敏感性。在随后30年的研究中，新的化疗增敏剂不断被发现和研究，但较高的细胞毒性一直是困扰该研究开发的一大问题。因此，开发毒性较小、增敏效果更强的化疗增敏剂仍然是肿瘤药物研究的热点之一。在新一代化疗增敏剂的研究过程中，从天然产物中筛选高效低毒的化疗增敏剂日益被医学界所重视并逐渐成为研究的热点。

在细胞的生长过程中，DNA不可避免地会受到外源或内源因素的作用产生DNA损伤。因此，细胞必须建立多种DNA损伤发现和修复体系，使受损的DNA得到及时的修复，以维持细胞的正常生理功能。2015年诺贝尔化学奖获得者托马斯·林达尔提出的“碱基切除修复(Base excision repair,BER)”机制已成为共识。被称为DNA修复酶的聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]，密切参与DNA单链损伤的碱基切除修复，维持基因组稳定，近年年来已成为肿瘤治疗领域的热门药物发现靶点。铂类药物的作用机制可分为4个步骤：跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。因此，抑制PAPR-1活力可以显著增加铂类药物的敏感性，可用于铂类药物化疗增敏剂的开发应用。此外，在正常情况下，DNA双链断裂可以被同源重复修复机制进行修复，其中关键基因为BRCA1和BRCA2。如果BRCA基因出现突变导致BRCA1和BRCA2蛋白失去其功能，就会导致同源重组修复机制的缺陷；一方面可以导致基因突变导致癌变发生，另一方面使得这种癌细胞没有正常细胞有的同源重组修复机制，进而对PAPR-1抑制剂比较敏感。卵巢癌发病隐匿，且缺乏有效的筛选及早期诊断措施，约70％患者在确诊时已属晚期。研究发现BRCA基因突变与卵巢癌的发生关系密切，在2016年的国际妇癌协会双年会上中国首个多中心卵巢癌患者BRCA突变研究数据公布。数据显示我国卵巢癌患者BRCA突变率为28.45％，其中BRCA1突变率20.82％，BRCA2突变率为7.63％。因此，PARP-1抑制剂单独使用也可以应用于治疗BRCA基因缺陷型晚期卵巢癌，效果也较为明显。