[发明专利]一种靶向PD-L1的多肽及其应用

说明书

本发明提供了一种靶向PD‑L1蛋白的多肽、分离的核酸、核酸构建体、重组表达载体以及一种抗肿瘤药物。还提供了靶向PD‑L1蛋白的多肽在制备抗肿瘤药物中的应用。该多肽具有PD‑L1蛋白调节功能，能够降低PD‑L1蛋白在细胞中的表达量，降低肿瘤细胞结合PD‑1蛋白的能力，增加T细胞对肿瘤细胞的杀伤，抑制肿瘤细胞在体内的生长。不同于目前常用的抗体阻断方法，本发明提供的技术方案有利于激活T细胞免疫应答和提高肿瘤免疫力，作为肿瘤免疫治疗方法的新突破，其在针对PD‑L1调控的生物医学和药学研究中具有广泛的意义。

技术领域

本发明涉及生物制药技术领域，具体涉及一种用于靶向PD-L1蛋白的多肽、分离的核酸、核酸构建体、重组表达载体、抗肿瘤药物及其应用。

背景技术

恶性肿瘤是我国发病率和死亡率均居前列的一类疾病，近年来临床诊断、手术、放化疗的发展使得一部分恶性肿瘤患者得到早期发现和有效治疗。然而在全世界范围内，寻找新的治疗方法和药物长期以来是肿瘤研究领域的热点。不同于传统的治疗方法，肿瘤免疫治疗能够激活或诱导人体建立起对肿瘤抗原的特异性免疫应答，清除原发或转移的肿瘤细胞，并建立免疫记忆，组织肿瘤的复发、耐药和转移。程序性细胞死亡分子1(PD-L1)是免疫检查点蛋白之一，其在限制T细胞活性中起主要作用，所属T细胞提供了主要的免疫抵抗机制，通过这种限制作用肿瘤细胞能够躲过免疫监视。在活化的T细胞上表达的PD-1与在肿瘤细胞上表达的PD-L1的相互作用对免疫应答起负调节并减弱抗肿瘤免疫力。PD-L1在肿瘤上的表达与黑色素瘤、肺癌、食管癌和其它类型的癌症的生存率下降相关，突出了该通路进行PD-L1抑制过分表达可作为新的有前途的肿瘤免疫治疗靶点。

目前，已经有制药公司开发出了靶向PD-L1的抗体，在不同的肿瘤类型中显示出临床活性。PD-L1抗体通过在细胞表面与PD-L1结合，阻断PD-L1与PD-1的结合并激活T细胞的免疫应答，提高抗肿瘤免疫力。但是，对于PD-L1的表达量并降低，也不直接改变PD-L1的膜定位。目前这种基于PD-L1抗体的免疫检查点阻断疗法仍存在很大挑战及不足之处，例如有部分肿瘤患者对PD-L1抗体治疗反应疗效不佳，治疗的效果还可能随着用药时间的延长而有所降低。因此对研究靶向PD-L1抑制的新制剂或方法，进一步改善肿瘤患者的疗效存在很大需求。

因此，本领域的技术人员致力于开发一种靶向PD-L1的多肽，激活T细胞的免疫应答，提高肿瘤免疫力，解决上述现有技术中肿瘤患者对PD-L1抗体治疗反应疗效不佳等不足之处。

发明内容

鉴于现有技术的上述缺陷，本发明的目的在于针对现有技术的不足和对治疗肿瘤的需求，解决现有基于PD-L1抗体与PD-L1结合以并激活T细胞的免疫应答，从而达到提高抗肿瘤免疫活性的方法中存在疗效不佳等问题，本发明提供了一种能够降低肿瘤细胞中PD-L1蛋白质表达量的多肽、分离的核酸、核酸构建体、重组表达载体、抗肿瘤药物及其应用。

为实现上述目的，本发明在第一方面提供了一种多肽，该多肽靶向PD-L1蛋白，选自由以下多肽组成的组中的一种或几种：

(a)、与SEQ ID NO:1所示氨基酸序列具有90％以上同一性的多肽；

(b)、包含如SEQ ID NO:2所示氨基酸序列和/或如SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的多肽；

(c)、包含如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3所示氨基酸序列经过一个或多个氨基酸的取代、缺失和/或插入的氨基酸序列的多肽；

(d)、包含如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3所示氨基酸序列经乙酰化、磷酸化、糖基化、琥珀酰化和/或泛素化修饰的氨基酸序列的多肽。

本发明在第二方面提供了一种分离的核酸，该核酸包含编码如SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的核酸序列，该核酸的序列如SEQ ID NO:4所示。