[发明专利]线粒体靶向纳米辐射防护药物的制备方法

说明书

本发明公开一种线粒体靶向纳米辐射防护药物的制备方法，寻找有效的辐射防护药物以应对核辐射突发事件及医疗事故中的放射损伤十分重要。当细胞受到电离辐射时，线粒体是自由基产生的主要部位，产生大量不同种类的有害自由基，造成线粒体功能失调，细胞凋亡，组织损伤。TPP是目前应用最为广泛的小分子线粒体靶向基团。本发明针对辐射后细胞线粒体产生大量有害自由基，提供了一类制备线粒体靶向咪唑类氮氧自由基纳米体系的制备方法，以提高其在体内的循环时间，降低药物分子的毒性，从而获得理想的辐射防护纳米药物，具有重要的实用价值和应用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类具有线粒体靶向性的纳米辐射防护药物的制备方法。

背景技术

电离辐射作用于机体，辐射能量被生物组织吸收，能显著引起机体分子激发和电离、产生大量自由基、生物大分子发生变性等一系列病理和生理改变，导致严重的机体损伤，甚至死亡。对于电离辐射的防护，主要措施有物理防护和药物防护。因此，寻找有效的辐射防护药物以应对核辐射突发事件及医疗事故中的放射损伤十分重要。氨磷汀是目前唯一经美国FDA批准上市的抗辐射药物，但是其发挥疗效所需剂量接近于毒性剂量，严重限制了其推广使用。

近年来，随着辐射生物效应研究的不断深入，人们逐渐发现电离辐射会直接造成线粒体受到严重损伤。当细胞受到电离辐射时，线粒体是自由基产生的主要部位，产生大量不同种类的有害自由基，如超氧阴离子自由基、羟基自由基、ONOO^-等。研究表明，大量不同种类的自由基使线粒体处于持续的氧化应激状态，造成线粒体功能失调，细胞凋亡，组织损伤。

目前，针对线粒体氧化损伤的靶向抗氧化剂的研究已取得了一定进展。线粒体靶向基团包括亲脂性三苯基膦阳离子（TPP）、穿膜肽等。TPP是目前应用最为广泛的小分子线粒体靶向基团，人们在三苯基膦阳离子上键合各种具有抗氧化能力的基团如维生素E、依布硒、硫辛酸、辅酶Q10等连接实现线粒体传递。但是线粒体靶向抗氧化剂不同程度存在着较高的用药浓度、较短的半衰期、较低的溶解度、较大的毒副作用等问题。

本发明针对辐射后细胞线粒体产生大量有害自由基，提供了一类制备线粒体靶向咪唑类氮氧自由基纳米体系的制备方法，以提高其在体内的循环时间，降低药物分子的毒性，从而获得理想的辐射防护纳米药物，具有重要的实用价值和应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一类含有可高效清除有害自由基的“氮氧自由基”结构单元和具有线粒体靶向功能的三苯基膦阳离子TPP键合的新型纳米辐射防护剂结构。

本发明的优点与积极效果：

虽然TPP-咪唑氮氧自由基具有一定的辐射防护作用，但是作为防辐射药物还存在以下几个问题：在小鼠体内代谢时间较短；口服给药，在胃酸环境下，氮氧自由基结构不稳定，易开环；水溶性较差。近几年来的生物材料及纳米粒子载体得到广泛发展，包载的药物种类也越来越广泛，如抗肿瘤药物、抗氧化剂、miRNA等均可通过纳米粒子载体系统靶向运输到靶组织。理想的纳米粒子载体系统应该有以下几点特征：良好的血液循环性，粒径较小，最好小于100nm，良好的生物相容性及生物代谢性，较低的毒副作用。本发明根据辐射损伤的生物学特征，即辐射后胞内及线粒体中ROS急剧升高，将TPP-咪唑氮氧自由基制备成纳米给药体系，以克服该类化合物在辐射防护中存在的问题。

本发明的纳米药物中包载的药物分子化学结构如下：

代表结构如下：

附图说明：

图1为氮氧自由基1的标准曲线。

图2为氮氧自由基1不同投药量的分析色谱图，A：1号样品；B：2号样品；C：3号样品；D：4号样品。

图3为TPP-氮氧自由基1的标准曲线。