[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙药物中间体的制备方法

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙药物中间体的制备方法。本发明中，以一氯乙醛为原料，经取代，缩合和手性催化先制备化合物V，再经2,2‑二甲氧基丙烷保护，脱苄基得目标化合物I。此方法原料获取容易，采用(S)‑5‑苄基2,2,3‑三甲基‑4‑硫酮为催化剂进行立体选择性还原，反应条件温和，收率较高，更易于化合物I的工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙药物中间体I 2-((4R，6S)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸叔丁酯的制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙是一种羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，最早由日本盐野义制药株式会社研制开发。它能阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而使血清胆固醇清除增加、水平降低，还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌，是一种经典、有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。

化合物I所示2-((4R，6S)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸叔丁酯是制备瑞舒伐他汀钙药物的重要中间体。

专利CN101386592A提供了一种中间体I制备路线，方法如下：

上述路线以4-(苄氧基)-3-氧代丁酸乙酯为原料，先在催化剂作用下立体选择性还原，然后与乙酸叔丁酯克莱森缩合延长碳链，再经硼氢化钠作用下-78℃立体选择性还原，最后经2,2-二甲氧基丙烷保护，脱苄基制备得到化合物I。此路线原料较贵，反应条件苛刻，第一步还原所用催化剂需二氯(p-甲基异丙苯)钌(II)二聚体及其配体制备，成本较高，制备困难，极大的限制了化合物I的工业化生产。

鉴于瑞舒伐他汀钙药物在治疗高脂血症中的重要性，因此开发一种反应条件温和，更为经济，更利于工业化生产的制备中间体I的新方法是十分必要的。

发明内容

为了解决现有技术中瑞舒伐他汀钙药物中间体制备条件不适当，原料来源不易，成本较高等困难，本发明提供一种反应条件温和、更为经济的瑞舒伐他汀钙药物中间体I2-((4R，6S)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸叔丁酯制备方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种瑞舒伐他汀钙药物中间体的制备方法，其特征在于：

该方法包括以下步骤：

第一步：以化合物II为原料，在碱作用下，与苄醇发生缩合反应，得到化合物III；

在一些技术方案中：步骤1)中所述化合物II、碱和苄醇的摩尔比为1：1～5：1～5。

在一些技术方案中：步骤1)中所述碱为钠氢，甲醇钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠，氢氧化钾或氢氧化钠中的任意一种。优选：步骤1)中所述的碱为钠氢。

在一些优选的技术方案中：步骤1)中所述化合物II与碱、苄醇的摩尔比为1：1～3：1～3。

第二步：所述的化合物III在催化剂作用下，与甲醛进行缩合反应，得到化合物IV；

在一些技术方案中，步骤2)在溶剂作用下进行，所述溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯和水中的至少一种。

在一些技术方案中，步骤2)中反应所用催化剂为(S)-5-苄基2,2,3-三甲基-4-硫酮。化合物III与甲醛、催化剂的摩尔比为1：1～5：0.001～0.1，反应温度为0～100℃。