[发明专利]脂肽组合物和相关方法

说明书

本发明提供新的粉末达托霉素制剂，其在固态时具有改善的化学稳定性和较快的重建时间。该组合物的一些实例包含达托霉素和蔗糖。

本申请是中国申请号为201410208415.8、发明名称为“脂肽组合物和相关方法”且申请日为2010年11月23日的专利申请的分案申请。

相关申请

本申请要求2009年11月23日提交的美国临时专利申请61/263,784的权益，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。

技术领域

本发明涉及用于在液体稀释剂中重建以形成用于肠胃外给药的药物组合物的改善的脂肽组合物，以及制备固体脂肽组合物的方法。优选改善的脂肽组合物包括具有在含水液体中增加的重建速率和/或者增加的达托霉素化学稳定性的固体达托霉素制剂。

背景技术

达托霉素为适用于治疗复杂性皮肤和皮肤结构感染以及菌血症(包括具有可疑的或者被证实的感染性心内膜炎的菌血症)的环状脂肽抗生素。用于注射的达托霉素可静脉内给药以治疗由多重革兰氏阳性微生物的易感菌株包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)引起的指定的感染。用于注射的达托霉素(Cubist Pharmaceuticals,Inc.,Lexington,MA)作为冻干粉末来提供，将其重建且复合为用于肠胃外给药的药物组合物。所述重建的达托霉素组合物可复合为用于肠胃外给药的药物组合物，例如通过与医药上适当量的药物稀释剂(例如0.9％氯化钠水溶液)组合。所述稀释剂可相同或者不同。所述包含达托霉素的肠胃外药物组合物可通过静脉内输注来给药。含有达托霉素的冻干粉末可能需要15-45分钟来在药物稀释剂中重建，这取决于重建操作。

达托霉素(图1)可由微生物玫瑰孢链霉菌(Streptomyces roseosporus)与正癸酸的填料的发酵产物衍生得到。Baltz在Biotechnology of Antibiotics.2nd Ed.,ed.W.R.Strohl(New York:Marcel Dekker,Inc.),1997,pp.415-435中开始尝试由发酵产物中的结构相似的组分中分离达托霉素，这导致鉴别出其它结构相似的化合物包括无水-达托霉素(图2)、达托霉素的β-异构体(图3)和达托霉素的内酯水解产物(图4)。无水-达托霉素(图2)可在进行由发酵产物中的结构相似的组分中分离达托霉素的技术的过程中形成。无水-琥珀酰亚胺形式的再水化产生第二降解产物，其含有β-天冬氨酰基且指定为达托霉素的β-异构体形式(图3)。Kirsch et al.(Pharmaceutical Research,6:387-393,1989,“Kirsch”)披露了在纯化达托霉素过程中产生的无水-达托霉素和达托霉素的β-异构体。Kirsch描述了通过控制pH条件和温度条件而使无水-达托霉素和β-异构体的水平最小化的方法。然而，Kirsch不能使达托霉素稳定且不能防止达托霉素向无水-达托霉素的转化及其随后向β-异构体的异构化。Kirsch也不能防止达托霉素降解为与无水-达托霉素和β-异构体不相关的其它降解产物。

美国专利6,696,412披露了存在于发酵产物中的若干额外的化合物，其中达托霉素由所述发酵产物衍生得到，且该专利提供了产生增加的纯度的纯化达托霉素的方法。所述额外的化合物包括具有图4的化学结构的达托霉素的内酯水解产物。所述达托霉素纯化方法可包括形成达托霉素胶束、通过滤过除去低分子量污染物，然后将含有达托霉素的胶束滤液转化为非胶束状态，接着进行阴离子交换和反渗透渗滤以获得高纯度达托霉素，然后将其冻干。