[发明专利]二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物及制备和应用

说明书

本发明提供一类二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物，将氰类化合物与2‑氨基‑4‑二甲胺基‑1,3,5‑三嗪混合加入溶剂中，在铜催化剂和添加剂存在下，在60～135℃温度下搅拌反应15～30小时，反应结束后，反应液后处理制得。本发明的制备方法，设计合理，工艺反应条件温和，原料易得，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景。本发明所提供的二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物显示一定的抗人骨肉瘤细胞活性，在制备抗肿瘤活性药物中的应用，尤其在制备治疗骨肉瘤药物中的应用，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。结构通式为：

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物是由1,2,4-三氮唑环和均三嗪环稠合而成的一类新的杂环化合物，在医学，免疫学和生物学等领域都有广泛应用。该类化合物的制备方法较少，主要以氨基取代的[1,2,4]三氮唑与原甲酸三乙酯等为原料通过环合反应制备[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物，该制备方法步骤繁琐，原料不易得，所制备三嗪酮衍生物的结构单一，具有一定的局限性。因此，开发新的、简便的合成[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物的制备方法重要的理论和实际意义。

发明内容

本发明提供一类新的二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物，结构通式如式(II)所示：

其中：

R为C6～C10芳基或取代芳基；优选R为苯基或取代苯基，其中取代基优选为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、卤素或或含氮吸电子取代基，其中取代基更优选为甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、溴或氰基。

本发明的另一个目的是提供所述二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物的制备方法，通过以下步骤实现：

将式(I)所示的氰类化合物与2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪混合加入溶剂中，在铜催化剂作用下，在添加剂存在下，在60～135℃温度下搅拌反应15～30小时，反应结束后，反应液后处理制得式(II)所示的二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物。

2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪与所述式(I)所示的氰类化合物、金属铜催化剂、添加剂的量比为1：1.0～10：0.1～0.4：0.1～1.0；

式(I)结构式为：

R-CN(I)

其中R的定义同式(II)所述。

所述的溶剂为芳烃类；优选为取代苯类，优选为氯苯、二氯苯、甲苯、二甲苯或三甲苯。所述溶剂的体积用量通常以2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪的质量计为1～10mL/mmol。

所述金属铜催化剂为一价铜或二价铜化合物；优选为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜或醋酸铜。

所述的添加剂为金属化合物；优选为氯化锌、溴化锌、氧化锌、氯化镍、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸铜或三氯化铟。

本发明所述制备方法中，所述后处理可采用如下方法：反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析(CH₂Cl₂：EtOAc＝30:1，V:V)，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸馏，残余物干燥并经核磁共振(NMR)光谱检测确认为目标化合物(II)。

本发明的另一个目的是提供所述二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物在制备抗肿瘤活性药物中的应用，尤其在制备治疗骨肉瘤药物中的应用。