[发明专利]乳香酸衍生物及其应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及乳香酸衍生物及其药学上可接受的盐，该衍生物的制备方法，以该衍生物为活性成分的药物组合物，以及在制备Pin1抑制剂，用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。本发明所涉及的通式I或II或III或IV所示的衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体的结构如下，其中R₁和R₂如权利要求和说明书所述。

技术领域：

本发明属于医药技术领域，具体涉及乳香酸衍生物及其药学上可接受的盐，该衍生物的制备方法，以该衍生物为活性成分的药物组合物，以及在制备Pin1抑制剂，用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。

背景技术：

11-氧代-β-乙酰乳香酸(Acetyl 11-keto-β-boswellic acid,AKBA)是一种从乳香树脂中提取分离得到的乌苏烷型五环三萜，具有抗菌、抗炎、抗肿瘤等生物活性。作用机制研究发现，AKBA能够调控多种肿瘤相关的分子靶标，包括蛋白激酶、转录因子、酶、受体以及生长因子等。

Pin1(Protein interaction with never in mitosis A1)是一种肽基脯氨酰顺反异构酶，能够特异性地识别并催化底物蛋白上磷酸化的丝/苏-脯氨酸序列发生构象改变。研究表明，Pin1在前列腺癌、乳腺癌、肺癌组织中的表达率分别为65.7％、48.4％、48.7％，远高于正常组织细胞，并且其表达量与癌症的恶性程度和患者不良预后相关。此外，Pin1能够调控多条癌症相关的细胞信号转导通路，影响肿瘤细胞的生长、侵袭和转移，有望成为一种理想的抗肿瘤药物作用靶标。

前期研究发现，乳香酸具有一定Pin1抑制活性，可能为其发挥抗肿瘤作用的潜在靶标。为进一步提高其对Pin1的亲和力，用于抗肿瘤药物发现，通过基于靶点的药物设计策略，对乳香酸进行了结构改造。

本发明人设计并合成了一系列乳香酸，经酶活性和细胞活性筛选，所合成的化合物具有较好的Pin1酶抑制活性及抗肿瘤作用。

发明内容：

本发明所解决的技术问题是提供一系列乳香酸衍生物，同时提供了所述的乳香酸衍生物的制备方法，及其作为Pin1抑制剂在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。

本发明涉及通式I或II或III或IV所示的衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体：

其中，R₁为取代或未取代的C1-C8脂肪胺，取代或未取代的5-10元饱和含氮杂环，取代或未取代的C6-C10芳胺，取代或未取代苯酚；所述的取代基为：羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C6-C10芳基、卤代C1-C6烷基取代的C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、肉桂酰基、1-乙酰基-5-苯基-1H-4,5-二氢吡唑-3-基、5-苯基-1H-吡唑-3-基；所述的含氮杂环还可以同时含有N、O或S的杂原子；

R₂为C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基取代的C₅-C₁₀芳基，5-10元饱和含氮杂环，所述的含氮杂环可以同时含有N、O或S的杂原子；

R₃为氢，硝基，C1-C6烷氧基，羧基；

X为CH，N，O。

本发明涉及通式I或II或III或IV所示的衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或异构体：

其中，