[发明专利]一种帕瑞肽的制备方法

权利要求书

1.一种帕瑞肽的制备方法，其特征在于，包括：

将化合物I和化合物II缩合后，氢化去保护，得到中间体I；

将所述中间体I与化合物III缩合后，在碱性条件下水解，得到中间体II；

将所述中间体II分子内缩合关环得到中间体III；

将所述中间体III在酸性条件下水解；

其中，所述化合物I的结构式为所述化合物II所述化合物III的结构式为所述中间体I的结构式为所述中间体II的结构式为所述中间体III的结构式为

式中，R¹为可通过酸性水解脱除的氨基保护基；R²选自C1～C4烷基；R³为可通过氢化还原脱除的氨基保护基；R⁴为可通过碱性水解脱除的氨基保护基；

所述化合物I和所述化合物II的缩合反应中，所述化合物I和所述化合物II的摩尔比为1：1.8～2.2；

所述化合物I和所述化合物II的缩合是在NMM、HOBt和DICI的活化下进行的，其中，化合物I、NMM、HOBt和DICI的摩尔比为1：1.2～3.2：1.2～2.5：2.5～7；

所述中间体I和所述化合物III的缩合反应中，所述中间体I和所述化合物III的摩尔比为1：1.2～2.5；

所述中间体I和所述化合物III的缩合是在NMM、HOBt和TBTU的活化下进行的，其中，中间体I、NMM、HOBt和TBTU的摩尔比为1：2.5～3.0：2.5～3.0：2.5～3.0；

所述中间体II的分子内缩合关环是在HATU、HOBt和EDIPA的活化下进行的，其中，中间体II、HATU、HOBt和EDIPA的摩尔比为1：2.5～3.0：2～2.5：2.3～2.8。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R¹选自Boc、Meoc、Etoc、DMB、PMB中的任一种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R³选自Bn、Cbz中的任一种。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R⁴选自Fmoc、Tfa、Pht中的任一种。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物I的制备方法如下：

将原料I-a和原料I-b缩合，并通过氢化去保护，得到前体I；

将所述前体I与原料I-c缩合，并通过氢化去保护后得到所述化合物I；

其中，所述原料I-a的结构式为所述原料I-b的结构式为所述原料I-c的结构式为所述前体I的结构式为

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物II的制备方法如下：

将原料II-a、原料II-b和CDI反应，并通过碱性水解，得到所述化合物II；

其中，所述原料II-a的结构式为所述原料II-b的结构式为

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物III的制备方法如下：

将原料III-a和L-苯丙氨酸缩合，得到所述化合物III；

其中，所述原料III-a的结构式为

8.根据权利要求1～7任一项所述的制备方法，氢化去保护是在5％～10％的Pd/C催化下，氢气氛围中进行的。