[发明专利]具有自噬激活活性的黄醇酮类化合物、其制备方法及其制药应用

说明书

本发明涉及一类具有自噬激活活性的黄醇酮类化合物、其制备方法及其制药应用，所述的黄醇酮类化合物的化学结构如式(Ⅰ)：取代基R₁为‑H、‑CH₃或‑CO(CH₂CH＝CHCH₃)；取代基R₂为碳原子数1～5的烷基或支链烷基，以及碳原子数1～5并带有1个羟基取代基的烷基或支链烷基。所述黄醇酮类化合物具有激活细胞自噬的生物活性；以及基于该生物活性将黄醇酮类化合物作为药物或药物组合物中的活性成分治疗疾病；所述疾病包括但不限于：肿瘤、病原微生物感染、免疫性疾病、Ⅱ型糖尿病、神经退行性疾病，以及紫外线照射/炎症导致的皮肤损伤或衰老。

技术领域

本发明属于医药生物技术领域，具体而言，涉及一类具有自噬激活活性的黄醇酮类化合物、其制备方法及其制药应用。

背景技术

放线菌(actinomycete)是一类重要的微生物，能够产生结构多样和活性丰富的次级代谢产物，其中链霉素(streptomycin，抗菌药物)、红霉素(erythromycin，抗菌药物)、利福霉素(rifamycin，抗结核病药物)、雷帕霉素(rapamycin，免疫抑制剂；又称为sirolimus，西罗莫司)和道诺霉素(daunomycin或daunorubicin，抗肿瘤药物)等已成为重要的临床药物；但是，很多放线菌的次级代谢产物(包括新结构化合物)，其生物(或生理)活性和用途仍有待挖掘和发现。

自噬(autophagy)是细胞维持自身生理稳态的一种机制，是细胞中不被使用的组分和受损细胞器被降解与再利用的一种基本过程。自噬能快速地为细胞提供燃料以应对能量需求(细胞对饥饿的响应)；自噬可以激活免疫反应，降解侵入细胞内的病原微生物；自噬也影响着胚胎发育和细胞变异等。因此，自噬对细胞具有非常重要的生理功能，自噬活性必须受到严格控制。

细胞自噬活性异常或失控，会导致人体免疫、病原微生物感染、炎症、肿瘤、心血管病、神经退行性疾病等的发生，而自噬活性调节剂(激活或诱导剂，以及抑制剂)有望成为治疗肿瘤、病原微生物感染、免疫性疾病、Ⅱ型糖尿病和神经退行性疾病(例如帕金森症)等的药物。

细胞自噬对人类皮肤的表皮分化也具有重要的调控作用。皮肤表皮角质细胞的终末分化与细胞自噬具有相似的机制，例如它们都需要有控制地对胞内细胞器进行降解，表明细胞自噬在表皮分化过程中扮演了关键角色。已知细胞自噬信号途径参与了表皮角质细胞的炎症反应，以及细胞自噬的激活能够部分地通过炎性小体介导的信号途径诱导机体的抗炎症反应。

细胞自噬是一个多阶段过程，涉及数十种自噬相关蛋白(ATG)的参与。在细胞启动自噬机制时，自噬体和自噬溶酶体的形成均是非常重要的环节。自噬体和自噬溶酶体的形成，与ATG12和LC3B这两个泛素化复合物系统的形成和运转密切相关。其中，自噬蛋白ATG4b、ATG5和ATG7参与了ATG12和LC3B这两个泛素化复合物系统的形成。因此，细胞中的自噬蛋白ATG4b、ATG5和ATG7等的含量变化，以及LC3B-II/I的比值或LC3B-II水平的变化(通常将LC3B-II作为自噬体形成的标志蛋白)等，是检测细胞自噬活性增高或降低的重要指标。P62作为自噬底物的受体，其水平变化再结合LC3B-II水平变化，可以作为自噬流是否正常的判断标准；而自噬流受阻常出现在一些疾病病理过程中。

细胞自噬过程受到了上述多种蛋白质和/或蛋白质复合物的调控，影响这些蛋白质和/或蛋白质复合物功能发挥的小分子化合物就成为自噬活性调节剂(regulator)。例如，由链霉菌(属于放线菌)产生的雷帕霉素(rapamycin)和衣霉素(tunicamycin)，已被证实是自噬激活剂(activator，inducer)，它们已分别作为药物新用途(或适应症)进行开发研究或和作为生化试剂得到应用。