[发明专利]一种以三光气为还原剂的吲哚类化合物绿色硫化方法

说明书

本发明公开一种以三光气为还原剂的吲哚类化合物绿色硫化方法，步骤包括：吲哚及其衍生物作为底物，以三氟代甲烷亚磺酸钠、甲基亚磺酸钠、环丙基亚磺酸钠或芳基亚磺酸钠为硫化试剂，以三光气为还原剂，乙腈作为溶剂，冰浴下搅拌2小时，TLC跟踪反应，待充分反应完成后，柱层析分离得到各类吲哚硫化产物。本发明的方法，使用如三光气为反应还原剂，避免使用臭味较大的硫酚及二硫醚，避免使用昂贵的亲电型三氟甲硫基化试剂，避免使用对环境有害的含磷的还原剂。迄今为止，该吲哚硫化的方法尚未见报道，该制备方法简单方便，成本低，产率高，在无任何过渡金属催化剂及助剂的条件下直接得到产物，实用推广价值极高。

技术领域

本发明属于化工制备技术领域，具体涉及一种以三光气为还原剂的吲哚类化合物绿色硫化方法。

背景技术

含氟官能团是许多药物和农药的重要结构单元，据不完全统计，目前20％的药物和40％的农用化学品中至少含有1个氟原子。由于三氟甲硫基官能团有着较强的吸电子能力，可以有效地降低底物的电子云密度，从而提高分子的代谢稳定性；硫原子有着多种氧化态，可以进一步氧化成亚飒以及飒基官能团，从而可以更加灵活地通过电性来对底物的活性进行调控；脂溶性对生物体对药物分子的吸收、分布以及对药物分子到达靶点的能力有着决定性的影响。而三氟甲硫基官能团在常见的含氟取代基中拥有最高的π系数(1.44)，将其引入分子中可以极大程度地提高分子的脂溶性，增加细胞膜的穿透性。因此，含有-SCF₃基的化合物在医药、农用化学品等领域具有极大的潜在应用价值。例如，抗球虫兽药妥曲珠利(Toltrazuril)、杀虫剂(Vaniliprole)和广谱杀虫剂氟虫腈(Fipronil)等都含有三氟甲硫基，其化学式如下：

如何向分子中引入三氟甲硫基官能团在近些年来得到了长足和快速的发展，是当前有机化学及氟化学领域的一个研究热点。目前，己经出现了很多新型、高效的三氟甲硫基化试剂经过一步反应直接将-SCF₃基引入到有机分子中的方法，特别是芳香族化合物。

早期通过亲电反应在苯环上引入-SCF₃基主要通过以三氟甲基次磺酰氯(CF₃SCl)为三氟甲硫源，但是这种试剂剧毒且沸点较低，难于进行实验操作。2008年，Billard课题组(Ferry,A.；Billard,T.；Langlois,B.R.J.Org.Chem.,2008,73,9362)发展了一种新型的在空气和水中稳定的亲电三氟甲硫基化试剂N-三氟甲硫基苯胺(PhNHSCF₃)，以用于代替不易操作的CF₃SCl。与富电子的吲哚反应生成三氟甲硫基取代的吲哚类化合物，该反应条件温和，且非常高效，其化学反应式如下：

2015年，Glorius小组采用N-三氟甲硫基邻苯二甲酰亚胺试剂做出了漂亮的工作(Honeker,R.；Ernst,J.B.；Glorius,F.Chem.Eur.J.,2015.21.8047)。他们采用NaCl为添加剂，实现了吲哚、氮杂吲哚等底物的三氟甲硫基化反应其化学反应式如下。他们认为在该反应体系中加入的NaCl可能与试剂反应现场生成了高活性的CF₃SCl，但是他们并未检测到该中间体的存在，因此NaCl所起的作用还有待考证。

利用稳定且易于制备的亲电三氟甲硫基试剂，可以高效地在分子中引入三氟甲硫基团。而通过现场生成亲电试剂的策略，则无需对亲电试剂进行预先制备和分离，进一步简化了反应操作。