[发明专利]一种靶向结合淋巴癌细胞系的特异性D型多肽及其应用

说明书

本发明涉及一种靶向结合淋巴癌细胞的特异性多肽及其应用，属于生物医药领域；所述多肽D‑REVTUZG12的氨基酸序列为：RMLSGHGANPHM；所述多肽D‑REVTUZG12由D型氨基酸组成；本发明通过体外细胞摄取及分布实验证明所述D型逆序结构多肽D‑REVTUZG12对Jeko‑1、P815、Raji、Su‑4四个淋巴癌细胞系具有靶向结合活性，但对Romas和Granta‑519淋巴癌细胞系及人正常淋巴细胞无靶向结合活性；本发明所涉及的多肽对多个淋巴癌细胞系具有良好的靶向结合活性，在临床上淋巴瘤的诊断和靶向治疗方面上具有重要的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种靶向结合淋巴癌细胞系的特异性D型多肽及其应用。

背景技术

恶性淋巴瘤是我国最常见的十大肿瘤之一。根据2018年《The Lancet》杂志公布的数据，中国恶性淋巴瘤的发病率约为十万分之五，五年生存率仅为38.3％左右。淋巴瘤是一类起源于淋巴造血系统的单克隆增殖性恶性肿瘤，主要分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)两大类，以非霍奇金淋巴瘤发病率为高。

套细胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma，MCL)是B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)的一种亚型，约占非霍奇金淋巴瘤的6％。MCL被认为是兼有惰性和侵袭性的恶性淋巴瘤，通常以淋巴结肿大开始，可扩散到其他组织，如骨髓和肝脏，可累及胃肠道。MCL有特征性染色体易位t(11；14)，过表达CD5，CD20抗原，细胞内过度表达周期蛋白Cyclin D1等特征。套细胞淋巴瘤预后差，大多数患者在确诊时已到晚期，且癌细胞具有侵袭性，病情进展迅速，治疗后常迅速出现复发的现象。虽然MCL有不同于其他亚型淋巴瘤的特征，但是临床上仍然主要采取常规化疗CHOP类方案(环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、强的松)，MCL患者治疗后5年生存率低于30％。近年来研发成功的靶向类药物，如利妥昔单抗，及造血干细胞移植技术，在一定程度上改善了肿瘤治疗的预后，但在临床应用过程中，也存在诸如治疗费用昂贵、禁忌症多等实际问题。因此迫切需要开发新的诊疗技术，提高对MCL患者的治疗效果，降低疾病复发率，改善患者预后。

与传统化学合成药物相比，蛋白质和多肽药物具有作用机制明确，使用剂量少，毒副作用小等优势，但是此类药物因其体内半衰期短，需要多次反复给药，从而导致患者顺从性差，难以推广应用。蛋白质药物易在体内被蛋白酶降解是其半衰期短的主要原因之一。目前延长蛋白质药物半衰期的主要策略有两种方法：一是不影响药物药理活性情况下，改变蛋白药物的结构，从而减缓代谢速率；二是开发新的剂型，改变给药途径，以延缓药物在体内的释放过程。

由于生物体内缺乏降解D型多肽的蛋白水解酶，因此D型多肽较L型多肽具有更好的生物稳定性。近年来研究发现D型逆序多肽和L型顺序多肽除了氨基酸的手性方向不同外，其侧链具有相似的结构，从而表现出相似的生物活性。

本发明以体外噬菌体展示筛选所得的对多个淋巴癌细胞系具有靶向结合活性的多肽TUZG12的氨基酸序列为基础，根据逆序翻转D构型理论设计了一条D型的多肽D-REVTUZG12，然后在多个淋巴癌细胞系中验证所述D型逆序多肽对多个淋巴瘤细胞的靶向结合活性，所述D型多肽可能为临床上淋巴瘤的诊断和靶向治疗提供新的选择。

发明内容

本发明的目的是提供一种能靶向结合淋巴癌细胞系的特异性多肽，所述多肽为D型的多肽D-REVTUZG12，其氨基酸序列为RMLSGHGANPHM(SEQ.ID.NO.1)。

其中所述的多肽是由D型氨基酸组成的。

其中所述的淋巴癌细胞系包括但不限于Jeko-1、P815、Raji、Su-4细胞，优选的为Jeko-1淋巴癌细胞系。