[发明专利]阿克曼粘细菌或普氏菌在制备用于增强抗肿瘤免疫功能的药物中的应用

说明书

本发明提供了阿克曼粘细菌或普氏菌在制备用于增强CD4+T细胞和/或CD8+T细胞抗肿瘤免疫功能和/或增强肿瘤微环境中CD8+T细胞的抗肿瘤免疫功能的药物中的应用。阿克曼粘细菌或普氏菌可以显著抑制系统性CD4+T细胞和/或CD8+T细胞表达PD‑1，也可以促进肿瘤微环境中CD8+T细胞的浸润和/或积累，抑制PD‑1分子表达，显著抑制肿瘤的生长。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及使用阿克曼粘细菌或普氏菌或包含使用阿克曼粘细菌或普氏菌的组合物增强T细胞(包括：CD4+T细胞、CD8+T细胞等)抗肿瘤免疫功能及其在预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是人类的主要死因。世界卫生组织(WHO)发布的《全球癌症报告2014》预测全球癌症病例将呈现迅猛增长态势，由2012年的1400万人，逐年递增至2025年的1900万人，到2035年将达到2400万人。2015年全球有880万人死于癌症，占全球死亡病例的六分之一。例如，肺癌是中国最常见的肿瘤之一，手术与化疗是目前的主要治疗手段。但是手术和化疗预后效果不佳。尤其是化疗药物在杀死癌细胞的同时，也会破坏人体免疫功能。

2016年2月4日美国临床肿瘤学学会(ASCO)发布了《2016年ASCO癌症研究进展年报》，免疫治疗技术被评为2015年癌症研究的最大进展。正如ASCO主席Julie M.Vose医生所说：“免疫治疗是癌症领域最具革命性的突破，这种新疗法不仅改善了患者的生活，也为未来的研究指明了方向”。目前肿瘤免疫疗法将成为继手术、放疗和化疗之后的第四种癌症主要治疗方法。研究开发更加安全、廉价、高效和低副作用的癌症免疫药物是当前全世界的研究热点。

T细胞是机体发挥抗肿瘤功能的最为关键的免疫细胞亚群之一。肿瘤患者中，因为肿瘤抗原的长期刺激，诱导T细胞表达T细胞功能抑制分子(或又称：T细胞耗竭分子)，例如PD-1，PD-L1，CTLA-4等，从而导致T细胞抗肿瘤免疫功能被显著抑制。因此，如何抑制或者阻断例如PD-1，PD-L1，CTLA-4等这些T细胞抑制分子的表达或其信号传递进而提高T细胞抗肿瘤免疫能力，成为肿瘤免疫治疗亟需解决的关键科学与技术问题。

因此，目前一些企业或机构开发了一系列针对PD-1、PD-L1等T细胞抑制性或者耗竭分子的阻断抗体等技术从而增强T细胞抗肿瘤免疫功能。但是，目前PD-1、PD-L1等T细胞抑制性分子的阻断抗体的抗肿瘤有效性仍然有待提高。有相当比例的肿瘤患者缺乏对PD-1、PD-L1等T细胞抑制性分子的阻断抗体的响应。因此，如何开发更好的抗肿瘤T细胞免疫功能增强技术迫在眉睫。与此同时，目前的免疫治疗技术也存在诱导肿瘤微环境中CD8+T细胞浸润能力不足的难题，导致大量接受抗肿瘤免疫治疗的病人缺乏对T细胞抑制性分子阻断抗体治疗技术的有效响应，严重影响了抗肿瘤免疫治疗的疗效。

预防结核病的疫苗卡介苗是最早的肿瘤免疫治疗药物之一，卡介苗来源于牛结核分枝杆菌，这说明以细菌为代表的微生物可以为肿瘤免疫治疗提供重要的技术路径。确实，最近，细菌与病毒在肿瘤免疫治疗中的关键作用与临床应用潜能日益凸显。例如，可以靶向杀伤肿瘤细胞的溶瘤病毒最近被美国FDA批准上市。而且，也有试验证据提示溶瘤病毒可能可以显著增强PD-1或PD-L1阻断抗体的抗肿瘤疗效。

虽然阻断或者抑制PD-1、PD-L1、CTLA-4这些T细胞抑制分子的表达从而增强T细胞的抗肿瘤功能是肿瘤免疫治疗的关键，但是，是否可以利用细菌或者病毒来抑制PD-1、PD-L1、CTLA-4等T细胞抑制或耗竭分子的表达或信号传递或者利用细菌或者病毒来促进肿瘤微环境中抗肿瘤T细胞(例如，CD8+T细胞)的浸润目前暂时没有文献报道。