[发明专利]一种吲哚类衍生物及其在糖尿病中的应用

说明书

本发明公开了一种如式Ⅰ所示的吲哚类衍生物或其药学上可接受的盐其中，R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自H或CH₃。体外DPP‑4酶抑制试验中所列化合物对DPP‑4抑制活性介于Sitagliptin和omarigliptin之间。本发明所述的如式Ⅰ所示的吲哚类衍生物为新结构类型的DPP‑4抑制剂，其在药理毒理学、药代动力学上的特点值得做出更加深入的研究，以期获得可以作为治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖或胰岛素抗性的药物。

技术领域

本发明涉及一种吲哚类衍生物及其在糖尿病中的应用。

背景技术

糖尿病是由于胰岛素的绝对或相对不足造成血糖升高，从而引发严重的并发症，最终导致残疾或死亡的严重威胁人类健康的疾病。传统的降糖药物种类繁多，主要分为胰岛素增敏剂(如双胍类，噻唑烷二酮类等)和胰岛素促分泌剂(如磺酰脲类和非磺酰类药物)，等等。但这些药物并不能阻止糖尿病的恶化，而且存在着体重增加，低血糖等毒副作用以及药效最终丧失的问题。因而，开发新型的抗糖尿病药物，阻止甚至逆转病情恶化是迫在眉睫的任务。

二肽基肽酶(Dipeptidyl peptidase IV，DPP-4)是一种广泛分布于人体内的糖蛋白，其功能类似于丝氨酸蛋白酶，通过对多肽的剪切使其失活，从而达到调节生理功能的作用。DPP-4对底物的剪切部位恒定，均为其N端倒数第二位的脯氨酸或丙氨酸。胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一种内源性的激素，随着餐后血糖的升高，由小肠中的L细胞分泌产生，进而刺激胰岛素的分泌。因此，GLP-1的分泌与血糖的摄入量密切相关。基于GLP-1的治疗方案可以有效地控制血糖而不增加体重，不会产生低血糖等不良反应。但是GLP-1作为DPP-4的底物，半衰期很短，分泌后1-2分钟之内就会被DPP-4迅速剪切、失活。因此基于GLP-1的作用机制可以采用两种新药开发的策略：开发DPP-4耐受的GLP-1类似物和开发DPP-4抑制剂。

DPP-4抑制剂通过竞争性结合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，从而增加体内GLP-1和GIP(糖依赖性胰岛素释放肽，glucose-dependent insulinotropic peptide)的量达到促进胰岛素分泌的作用。DPP-4抑制剂可稳定控制血糖，改善β细胞功能，而且不会引起患者体重的增加，并可避免低血糖风险，在用药安全性方面具有显著的优势，是一类很有前景的药物。自2003年DPP-4的晶体结构报道之后，许多新结构类型、强效、选择性高的DPP-4抑制剂相继上市。目前，不同结构的DPP-4抑制剂成为降糖药物开发的一个重要方向结构新颖、强效的DPP-4抑制剂化合物的开发对糖尿病的治疗具有重要意义。

发明内容

本发明提供了一种新结构类型的化合物，具体为如式Ⅰ所示的吲哚类衍生物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物，

其中，R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自H或CH₃。

所述的如式Ⅰ所示的吲哚类衍生物优选为：

本发明还提供了所述的如式Ⅰ所示的吲哚类衍生物的合成方法，其合成路线为：

其具体合成步骤为：

1)6-溴-1H-吲哚-2-甲醛(化合物1)与4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(化合物2)在吡啶，在冰醋酸存在下，在合适的溶剂中发生羟醛缩合反应生成(Z)-2-((6-溴-1H-吲哚-2-基)亚甲基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(化合物3)；