[发明专利]一种制备特立帕肽的方法

权利要求书

1.一种制备特立帕肽的方法，其特征在于，包括：

步骤1：将3-Fmoc-4-二氨基苯甲酸与固相载体偶联，再按照肽序从C端至N端依次偶联Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH和PG-Ser(tBu)-OH，然后通过对硝基氯甲酸苯酯关环形成苯并咪唑酮，最后通过水杨醛处理和TFA裂解得到片段A PG-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-SAL；步骤1所述PG-Ser(tBu)-OH的PG为Msz保护基、Teoc保护基、Fmoc保护基；

步骤2：将Fmoc-Phe-OH与固相载体偶联，再按照肽序从C端至N端依次偶联Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Met-OH和Fmoc-Ser（tBu）-OH，TFA裂解得到片段B Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-OH；

步骤3：将片段A和片段B偶联，然后脱除片段A中1位Ser的保护基得到特立帕肽粗肽；

步骤4：特立帕肽粗肽纯化得到特立帕肽；

其中步骤1和步骤2顺序不分先后。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1所述固相载体为Rink Amide Resin或2-Cl-CTC Resin。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1所述偶联的偶联剂为HOBt/DIPCDI、HOBt/PyBop/DIPEA、HATU/HOAt/DIPEA、HOAt/PyAop/DIPEA或HBTU/HOBt/DIPEA。

4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1所述裂解的裂解剂为TFA与水的混合溶液。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2所述固相载体为Wang Resin。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2所述偶联的偶联剂为HOBt/DIPCDI、HOBt/DMAP/DIPCDI、HOBt/PyBop/DIPEA、HATU/HOAt/DIPEA、HOAt/PyAop/DIPEA或HBTU/HOBt/DIPEA。

7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2所述裂解的裂解剂为TFA与TIS的混合溶液。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3所述偶联的具体操作为溶于吡啶/醋酸缓冲溶液反应2-4小时。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3所述脱除片段A中1位Ser的保护基的具体操作为：

片段A中PG-Ser(tBu)-OH的PG为Msz保护基时，片段A和片段B偶联完毕加入TFA/碘化铵/二甲硫醚脱除保护基Msz，乙醚沉淀；

片段A中PG-Ser(tBu)-OH的PG为Teoc保护基时，片段A和片段B偶联完毕加入四丁基氟化铵脱除保护基Teoc；

片段A中PG-Ser(tBu)-OH的PG为Fmoc保护基时，片段A和片段B偶联完毕加入二乙胺脱除保护基Fmoc。