[发明专利]一种多臂型PEG化舒马曲坦衍生物及其制备

说明书

本发明利用多臂PEG无毒、易于结合的特性，分别把四臂PEG，六臂PEG和多臂PEG与舒马曲坦连接起来。多臂PEG负载的舒马曲坦的前药不仅具有良好的水溶性，最重要的特征在一条多臂PEG链能够与多个舒马曲坦残基相连，药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种多臂型PEG化舒马曲坦衍生物及其制备及其 制备方法及其在制备治疗偏头痛药物中的应用。

背景技术

关于偏头痛的发病机制到目前为止未完全清楚,主要有血管和神经系统方面两种解释。 由于大脑一般对疼痛不敏感,偏头痛来源于脑循环中对疼痛敏感的大脑及硬脑膜血管,由 动静脉旁路的开闭所引起。在正常情况下通过动静脉旁路的血流量较小,但当偏头痛发作 时旁路张开,使血液绕过脑组织,造成脑组织缺血。而脑组织局部缺血加上动脉扩张,接着 是大量动脉血涌过动静脉旁路,造成病人的剧烈疼痛。

近年来,神经递质5-羟色胺(5-HT),一种强效的血管收缩因子被认为在偏头痛的发病 机制中起着主要作用。研究人员发现偏头痛患者血浆中5-HT的水平在两次头痛发作之间 降低,在发作过程中则升高在头痛开始发作的时候血小板中的5-HT水平持续下降一促释药 如利血平可触发偏头痛。5-HT_1B/1D受体有四大家族,分别命名为5-HT₁、5-HT₂、5-HT₃和5-HT₄, 其中5-HT1受体是脑循环中主要的5-HT受体。5-HT受体激动剂可能通过以下三种途径对 偏头痛起治疗作用1)刺激血管5-HT_1B受体使血管收缩。2)通过刺激三叉神经的突触前5-HT_1D受体抑制硬膜的神经原性炎症反应和血浆外渗。3)通过刺激脑干的5-HT_1B/1D受体抑制三叉 神经核的兴奋。

舒马曲坦作为第一代曲坦类药物,是第一个应用与临床的选择性5-HT₁受体激动剂,由 Glaxo Wellcome公司开发,于1991年上市,对偏头痛疗效优异。作用机制被认为可分为两 部分一方面它能通过刺激脑血管壁上的接点后5HT_1B受体而使己舒张的颅脑血管收缩,同时 它又能通过刺激三叉神经末端突触前5HT_1D受体而抑制神经肤释放,后者可致血浆外渗并产 生神经元炎症,两种方式似具有协同作用。

舒马曲坦已经被批准用于治疗偏头痛,并且可以以各种剂型购得,例如皮下注射剂、口 服片剂和鼻腔喷雾剂,并以不同的标示剂量(6-100mg)销售。经批准的用于偏头痛具有或 不具有先兆的急性治疗的IMITREX皮下注射产品可以以4mg/0.5ml和6mg/0.5ml的浓度作 为与自动注射笔一起使用的单剂量预填充注射器以及作为用于Sc注射的6mg/0.5ml的单 剂量小瓶(IMITREX购得)。

一方面，舒马曲坦由于脂溶性和水溶性均较低,且口服吸收不完全,因首过效应等因素 影响生物利用度仅14％,这是制约其口服制剂临床应用及疗效的关键因素,但至今为止没有 成功开发出能有效提高舒马曲坦生物利用度的口服制剂。另外一方面，现有技术以及实际 应用过程中，可用于的皮下注射的舒马曲坦产品具有中度至重度的副作用。为了降低副作 用的发生率并增加患者对舒马曲坦疗法的依从性,始终存在对更新的标示剂量的舒马曲坦 皮下注射产品的需求。

聚乙二醇分子中既有醚链，又有羟基，故具有独特的溶解性能，生物相容性好，在医 药、材料和工程等领域具有很重要的应用前景。而普通的直链PEG只有两个末端修饰基团， 与小分子药物进行连接时，故载量很有限，而多臂型的PEG具有超过2个可修饰的末端。多臂PEG链能够与多个药物相连，药物的负载率大大提高，而目前为止还没有关于多臂PEG化舒马曲坦的相关技术以改善舒马曲坦药物存在的缺陷。

发明内容