[发明专利]一种多臂型PEG化奥利万星衍生物及其制备

说明书

本发明利用多臂PEG无毒、易于结合的特性，分别把四臂PEG，六臂PEG和多臂PEG与奥利万星连接起来。多臂PEG负载的奥利万星的前药不仅具有良好的水溶性，最重要的特征在一条多臂PEG链能够与多个奥利万星残基相连，药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种多臂型PEG化奥利万星衍生物及其制备及其制备方法及其在制备治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染中的应用。

背景技术

近年来，随着抗菌药物应用的增多，细菌的耐药性问题日益严重，MRSA在皮肤感染中的比例逐年上升。临床通常使用万古霉素和替考拉宁等治疗由MRSA引起的严重感染。然而，耐万古霉素菌株的迅速出现，使得寻找新型抗MRSA抗菌药物迫在眉睫。

奥利万星是在万古霉素的基础上开发的第二代糖肽类抗菌药物，是FDA批准用于ABSSSIs治疗的首个和唯一一种单剂治疗方案的抗菌药物。奥利万星的获批，代表着在治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染方面的重大进步。

奥利万星(oritavancin)是Medicines公司开发的新型糖肽类抗菌药物，于2014年8月6日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名为Orbactiv。该药用于治疗由敏感革兰阳性菌(包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，MRSA)引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(acutebacterial skin and skin-structure infections，ABSSSIs)。

奥利万星抗菌作用机制是通过阻断肽聚糖生物合成过程中的转糖苷作用从而抑制细菌细胞壁的形成。在由1987名ABSSSIs患者参加的临床试验中，对奥利万星的安全性和有效性进行了评价，结果表明，其活性与万古霉素相当；研究表明，奥利万星对革兰阳性菌，包括对万古霉素不敏感和耐药葡萄球菌、肠球菌属等均具有良好的抗菌活性，并且可减少耐药性的产生，具有阻止耐药性产生的多重作用机制。奥利万星最常见的不良反应有骨髓炎，超敏反应，低血糖，腱鞘炎，肌痛，支气管痉挛，喘息，贫血、嗜酸性细胞增多，输注部位红斑、外渗、硬结、瘙痒、皮疹、周边水肿，荨麻疹，血管水肿，多形性红斑，瘙痒，白细胞碎裂性血管炎等。且由于奥利万星化合物结构中有多个反应位点(10个仲氨或者伯氨或者酰胺基团以及9个羟基，一个羧基)，都能够参与多种反应，所以现有技术还很难通过化学键实现定位修饰奥利万星以降低毒副作用。目前已知最为有效降低药物副作用的方法是降低给药次数和剂量，无法从根本上解决用药毒副作用的难题，而且降低了药效。

聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步发生加成聚合而得到的一类分子量较低的水溶性聚醚。小分子量的低聚聚乙二醇为无色、无臭有吸湿性的粘稠液体，分子中既有醚链，又有羟基，故具有独特的溶解性能，生物相容性好，在医药、材料和工程等领域具有很重要的应用前景。而普通的直链PEG只有两个末端修饰基团，与小分子药物进行连接时，故载量很有限，而多臂型的PEG具有超过2个可修饰的末端。多臂PEG链能够与多个药物相连，药物的负载率大大提高。

发明内容

为了解决上述问题，本发明利用多臂PEG无毒、易于结合的特性，以己二酸作为桥连键，分别把四臂PEG，六臂PEG和多臂PEG与奥利万星通过组合缩合剂连接起来。该工艺过程能够实现多臂PEG对奥利万星上面的伯氨定点修饰，明确修饰位点，避免了修饰异构体的干扰,能较好的保留药物体内外活性；修饰产物组成均一、性质稳定,便于质量控制,降低由修饰异构体引起的潜在的安全性风险,并很大程度上提高产率,降低成本。

多臂PEG负载的奥利万星的前药不仅具有良好的水溶性，最重要的特征在一条多臂PEG 链能够与多个奥利万星残基相连，药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。

一种多臂PEG化奥利万星衍生物，其结构式为：