[发明专利]一种多臂型PEG化阿奇霉素衍生物及其制备

说明书

本发明涉及一种多臂型PEG化阿奇霉素衍生物及其制备，利用多臂PEG无毒、易于结合的特性，分别把四臂PEG，六臂PEG和多臂PEG与DOX连接起来。多臂PEG负载的DOX的前药不仅具有良好的水溶性，最重要的特征在一条多臂PEG链能够与多个DOX残基相连，药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种多臂型PEG化DOX衍生物及其制备及其制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

阿霉素(Doxorubicin，Dox)，又叫多柔比星，是蔥环类抗生素，是临床上最常用的抗肿瘤药物之一。其作用机理是DOX作用于DNA分子，直接嵌入核碱基对之间，阻止mRNA的形成，干扰转录过程而产生抗肿瘤作用，属于周期非持异性抗癌药。主要用于恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、膀胱癌等多种实体瘤的治疗。DOX肿瘤杀伤性强，但是DOX选择性较差，会对也脏、肝脏、肾脏等正常组织和器官产生毒副作用，长期使用会引起强烈的过敏反应、心脏毒性和肝脏损伤，并且易产生获得性多药耐药，在一定程度上限制了阿霉素在临床上的使用。利用纳米技术，设计阿霉素纳米载药体系递送至肿瘤部位，不但可增强DOX治疗效果，降低DOX的全身毒性，而且还可以避免肿瘤耐药性的产生。

目前,使用药物载体如脂质体、纳米粒和聚合物胶束等对药物进行物理包埋成为一个常用的纳米药物制备方法。FengQiu等人(Biomacromolecules,2014,15, 1355-1364.)利用聚合物胶束负载阿霉素来进行药物传输,使药物有效地得到缓释,并降低药物自身毒性。专利CN107281500A发明将阿霉素与水性介质形成复合物。上述两种方法使用的是物理混合，缓释机理在于聚合物与阿霉素分子间作用力，是从药物剂型而非药物本身化学结构的角度去优化阿霉素的药性，这种依靠改变药物剂型的方法本身作用非常有局限性，尤其是不能够稳定地适应机体各种复杂脏器不同的环境。

PEG是美国食品药品安全委员会(FDA)认证的无毒、无害且具有优异生物相容性的生物医用高分子材料，因此也常被用作药物和无机纳米粒子载体的亲水段。普通的直链PEG只有两个末端修饰基团，与小分子药物进行连接时，故载量很有限，而多臂型的PEG具有超过2个可修饰的末端。多臂PEG链能够与多个药物相连，药物的负载率大大提高。

发明专利(CN107522758A)是利用普通直链型单分散PEG与阿霉素之间形成酰胺键而实现阿霉素的缓释作用。首先，普通直链型PEG有且仅有一个或者两个修饰末端，药物固载率很有限。其次，单分散性PEG虽然能改善药物水溶性，但是对于药物所起的缓释作用并不明显。并且该直链型单分散PEG化阿霉素并不能针对病灶实现靶向释放，对正常组织和器官产生毒副作用。

发明内容

为了解决上述阿霉素的缺陷，本发明利用多臂PEG无毒、易于结合的特性，分别把四臂PEG，六臂PEG和八臂PEG与DOX连接起来。多臂PEG负载的DOX的前药不仅具有良好的水溶性，而且相对普通直链PEG，一条多臂PEG链能够与多个DOX残基相连，药物的负载率大大提高，能大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存留时间显著增加，从而提高疗效。同时，我们利用酰肼与阿霉素的羰基进行反应，合成了PEG化阿霉素为酸敏性的腙键连接物，具有在血液(弱碱性) 循环时保持稳定，而一旦到达肿瘤组织(偏酸性)，能迅速释放出阿霉素原药的特点，从而实现肿瘤靶向给药，在增强化疗疗效的同时能减少毒副作用。

本发明提供一种多臂PEG化DOX衍生物及其制备方法及其在抗肿瘤药物方面的应用，该PEG化DOX衍生物在体内循环半衰期长，且经过多臂PEG修饰的DOX 水溶性好。

一种多臂PEG化DOX衍生物，其结构式为：

，其中，n为分支数，n为1-3的整数。m为多臂PEG中每一条臂上单体单元 (-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。