[发明专利]一种中药单体在制备PCSK9靶点抑制药物中的应用

说明书

Kaempferol 3‑O‑2''‑(6'''‑p‑coumaroyl)glucosylrhamnoside（KCGR）降脂领域；KCGR在制备PCSK9靶点抑制药物中的应用；首次发现KCGR具有特异性的抑制PCSK9与LDLR结合的活性，可亲和结合于PCSK9晶体结构的活性口袋区域，并与多个氨基酸残基形成稳定的氢键，是一种新型的小分子PCSK9的抑制剂。KCGR可降低高脂血症模型小鼠血浆中TC、TG和LDL‑C水平，升高HDL‑C水平，具有改善高脂血症的脂质代谢紊乱的作用，可用于预防或治疗心血管疾病和治疗高脂血症。

技术领域

本发明涉及一种能特异性影响前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)靶点达到降脂作用的中药单体成分药物，以及该药物在制备前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)靶点抑制药物中的应用。

背景技术

血脂代谢紊乱是导致心血管疾病的危险因素之一。美国心脏病学学会与美国心脏学协会2013年指南指出，以低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高为主的高胆固醇血症是冠心病、缺血性卒中、外周动脉硬化最重要的危险因素。目前临床常见的调脂药物主要有他汀类、贝特类、烟酸类以及胆固醇吸收抑制剂等，其中他汀类药物是临床降低LDL-C的首选药物。然而，临床长期服用他汀类药物易引起肝脏毒性及肌痛等副作用^[1]。并且超过50％的冠心病患者在使用强化他汀治疗后，LDL-C仍未能达到相关指南推荐的目标值，对降低冠心病的发病率、病死率的效果亦不显著^[2]。为弥补他汀类药物应用的局限性并解决临床需要，新型调脂药物的研究将成为医药开发的一个新目标。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)，又称为神经细胞凋亡调节转化酶-1，是一个脂质代谢的调节蛋白。PCSK9属于前蛋白转化酶家族(PC)蛋白酶K亚家族，主要在人肝脏、小肠和肾表达。在肝细胞中表达产生的PCSK9酶原(apo-PCSK9)首先在内质网发生自催化裂解生成成熟的蛋白酶PCSK9并被分泌入血。现代研究证明PCSK9基因是与常染色体显性家族性高胆固醇血症有关的基因^[3]。携带PCSK9缺失功能突变的人群血浆中LDL-C较普通人降低15％-40％，并且其15年心血管疾病发生率下降88％^[4,5]。以PCSK9为降脂靶点已成为治疗高脂血症的新的治疗途径。

虽然他汀类药物是目前临床治疗高血脂症的首选药物，但是相当一部分高血脂症患者在服用他汀类降脂药物时会产生他汀不耐受现象，并且他汀类药物治疗高血脂症的同时，也增加PCSK9的表达，从而减弱了他汀类药物的降血脂作用^[6]。由此，PCSK9抑制剂可用于治疗高血脂症，特别是对他汀不耐受的高脂血症患者亦具有良好治疗作用。

目前上市及在研的PCSK9抑制剂主要为4类：单克隆抗体类^[7,8]、小干扰RNA(siRNA)类^[9]、反义寡核苷酸类^[10]和小分子类^[11]。已上市的PCSK9抑制剂均为单抗类，分别为2015年7-8月依次上市的Alirocumab和Evolocumab，用于治疗高脂血症，同时亦可显著降低对他汀类药物不耐受的高胆固醇血症患者的LDL-C水平，具有一定安全性。但PCSK9单抗类抑制剂均为注射剂，临床表现出不良反应类似肿胀、疼痛及过敏等，使用顺应性差。单抗类药物研发成本高，价格昂贵，Alirocumab及Evolocumab分别需支付14300美元/年及14523美元/年的高额医药费用，长期应用使患者不堪重负。近年来，人们逐渐着眼于开发小分子PCSK9抑制剂，以克服患者对单抗类注射剂顺应性差及价格昂贵的弊端，目前小分子类PCSK9抑制剂均处于临床前研究。

发明内容

本发明目的在于提供一种通过特异性作用于PCSK9靶点，治疗高血脂症的药物，该药物也可用于他汀类药物不耐受的高胆固醇血症治疗。

Kaempferol 3-O-2”-(6”'-p-coumaroyl)glucosylrhamnoside(KCGR)在制备治疗PCSK9介导的疾病药物中的应用。