[发明专利]一种多臂型PEG化辛酸拉尼米韦衍生物及其制备

说明书

本发明利用多臂PEG无毒、易于结合的特性，分别把四臂PEG，六臂PEG和八臂PEG与辛酸拉尼米韦连接起来。多臂PEG负载的辛酸拉尼米韦的前药不仅具有良好的水溶性，最重要的特征在一条多臂PEG链能够与多个辛酸拉尼米韦残基相连，药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种多臂型PEG化辛酸拉尼米韦衍生物及其制备方法。

背景技术

流行性感冒(以下简称流感)多为A或B型流感病毒引起的呼吸道传染疾病，该疾病可引发肺炎，导致儿童、老人及免疫受损者住院甚至死亡。目前，可用于治疗流感的药物主要有离子通道抑制剂(如金刚烷胺和金刚乙胺)和神经氨酸酶(NA)抑制剂(如扎那米韦和奥塞米韦)；用于预防流感的手段通常为接种疫苗。然而，现有的抗流感药并不理想： M2离子通道抑制剂类药物因存在毒副作用以及对B型流感病毒和耐药流感病毒无效而不被推荐使用；NA抑制剂奥塞米韦虽已作为流感治疗的首选药物在全球广泛应用，但对其耐药的流感病毒也已产生并开始流行。此外，近年来H1N1流感和H5N1禽流感的盛行，使得人们对高效低毒的抗流感病毒新药的需求越来越迫切。由日本三共公司开发的NA抑制剂拉尼米韦及其辛酸酯前药辛酸拉尼米韦可用于治疗A和B型流感病毒引起的感染，对耐奥塞米韦的流感病毒也有抑制活性。辛酸拉尼米韦在体外对病毒NA的抑制活性极弱甚至无活性，但进入人或动物体内即可代谢为拉尼米韦。给感染了流感病毒的小鼠通过鼻腔吸入辛酸拉尼米韦，能有效延长其生命。本品化学结构式：

结构上，有大极性的羧基以及胍基致使整个分子的极性很大，这在很大程度上造成辛酸拉尼米韦的口服生物利用度差,并且很容易被快速排泄,所以在临床上下用的是鼻腔或者口腔的吸入式给药,目前报道的不良反应主要有鼻部不适、恶心、腹泻、头痛、咳嗽、喉部不适、眩晕、鼻子出血等症状。

聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步发生加成聚合而得到的一类分子量较低的水溶性聚醚。小分子量的低聚聚乙二醇为无色、无臭有吸湿性的粘稠液体，分子中既有醚链，又有羟基，故具有独特的溶解性能，生物相容性好，在医药、材料和工程等领域具有很重要的应用前景。普通的直链PEG只有两个末端修饰基团，与小分子药物进行连接时，故载量很有限，而多臂型的PEG具有超过2个可修饰的末端。多臂PEG链能够与多个药物相连，药物的负载率大大提高。

发明内容

为了解决辛酸拉尼米韦存在的生物利用率低以及副反应的问题，本发明利用多臂PEG 无毒、易于结合的特性，分别把四臂PEG，六臂PEG和八臂PEG与辛酸拉尼米韦连接起来。多臂PEG负载的辛酸拉尼米韦的前药不仅具有良好的水溶性，最重要的特征在一条多臂PEG链能够与多个辛酸拉尼米韦残基相连，药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，提高了生物利用率，从而提高疗效。

本发明提供一种多臂PEG化辛酸拉尼米韦衍生物及其制备方法及其在抗流感病毒药物方面的应用，该PEG化辛酸拉尼米韦衍生物在体内循环半衰期长，且经过多臂PEG修饰的辛酸拉尼米韦水溶性好。

一种多臂PEG化辛酸拉尼米韦衍生物，其结构式为：

其中，n为分支数，n为1-3的整数。m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。

进一步的，所述多臂PEG化辛酸拉尼米韦衍生物具有以下结构，即4Arm-PEGm-辛酸拉尼米韦(IV)结构式如下：

6Arm-PEGm-辛酸拉尼米韦(IV)结构式如下：

8Arm-PEGm-辛酸拉尼米韦(IV)结构式如下：