[发明专利]一种多臂型PEG化克拉霉素衍生物及其制备

说明书

本发明利用多臂PEG无毒、易于结合的特性，分别把四臂PEG，六臂PEG和多臂PEG与克拉霉素连接起来。多臂PEG负载的克拉霉素的前药不仅具有良好的水溶性，最重要的特征在一条多臂PEG链能够与多个克拉霉素残基相连，药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种多臂型PEG化克拉霉素衍生物及其制备及其制备方法及其在制备抗菌药物中的应用。

背景技术

克拉霉素(Clarithromycin,简称CAM),化学名称 (-)-2R,3S,4S,5R,6R,8R,10R,11R,12S,13R-3-[(2,6-二去氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L- 吡喃核糖基)氧]-13-乙基-11,12-二羟基-6-甲氧基-2,4,6,8,10,12-六甲基{[(3,4,6-三去氧-3-二甲氨基)-β-D-吡喃木糖基]氧}-14-氧环十四烷-1,9-二酮,(-)-2R,3S,4S,5R,6R,8R,10R,11R,12S,13R-3-[(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O- methyl-α-L-ribo-hexopyranosyl)-oxy]-13-ethyl-11,12-dihydroxy-6-methoxy-2,4,6, 8,10,12-hexamethyl{[(3,4,6-trideoxy-3-dimethylamino)-β-D-xy-lo-hexopyranosyl] oxy}-14-oxacyclotetradecane-1,9-dione,是由日本大正制药株式会社(Taisho PharmaceuticalCo.Ltd.)在1980年发现、后由美国雅培公司(AbbottLaboratories)开发成功、并在1991年10月由美国FDA批准上市的一种新型红霉素药物，克拉霉素分子结构如图1所示,文献中出现过的克拉霉素其它名称和商品名有甲红霉素,6-甲基红霉素,6-甲氧基红霉素,克红霉素,克拉仙,6-Methylerythromycin,Clacid,Claricid,Biaxin, Macladin,Naxy,Veclam,Zeclar,CLM,TE-031和A-56268等.分子式C38H69NO13,分子量747.96。

由于克拉霉素的抗菌活性强、组织分布广而且浓度高,具有非常广泛的临床应用前景, 因而受到了全世界医药界的普遍重视.与红霉素相比,它克服了红霉素对酸不稳定的缺点, 降低了胃肠道的不良反应,具有生物利用度高、组织穿透力强、抗菌谱广和半衰期长的优点,近年来又发现它能抑制幽门杆菌,现美国FDA已批准该药与洛赛克合用,作为治疗幽门螺旋杆菌引起的胃及十二指肠溃疡的药物.此外,它也是治疗艾滋病患者分枝杆菌感染的首选药物.目前,克拉霉素是我国和世界多个国家包括美国等国家药典的药物,我国2000 年版药典收载了克拉霉素的原料药、普通片剂及胶囊剂。但普通制剂每天需服一次,病人服药不方便,且不能更好地保证病人按医嘱服药。因此,非常有必要提供一种克拉霉素缓释药物。另外,克拉霉素普通制剂具有局部刺激性,胃肠道副反应大的缺陷。专利文献CN1273826A是通过将克拉霉素与山莨菪碱混合优化注射方式,但是却引入了山莨菪碱这种抗胆碱成药，增加了克拉霉素在受体代谢过程中过敏的可能性，不仅如此，机体摄入过量的山莨菪碱还极有可能导致中毒。CN1569016A和CN101002790A是通过优化口服方式，制备成缓释胶囊以及与高分子聚合物混合形成缓释剂的形式改善局部刺激，降低胃肠道副反应几率，其缺点是，将克拉霉素制备成混合缓释剂在机体内缓释效果不可控并且不稳定。况且，克拉霉素本身水溶性差,水中溶解度为1:10000,具有一定的脂溶性，但其在油中的溶解度较低也决定了很难将其开发成注射剂。现有技术的常规改进方案通过一定工艺将克拉霉素制成普通注射剂绝大部分都不稳定。