[发明专利]一种色瑞替尼中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种色瑞替尼中间体的合成方法，包括以下步骤：在惰性气体氛围下，将式(3)的化合物、式(2)的化合物和有机碱加入到有机溶剂中，将温度升至50℃至100℃反应，得到式(1)的化合物。其中，式(2)化合物和式(3)的化合物的摩尔比为1:1至1：4，有机碱为二异丙基乙胺或1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯，有机碱和式(3)的化合物的摩尔比为0.25:1至1：1，有机溶剂为四氢呋喃或乙腈，有机溶剂的质量是式(3)的化合物质量的1至3倍。反应式如下所示。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及有机药物合成领域，具体涉及色瑞替尼中间体的合成方法。

背景技术

色瑞替尼在2015年首先被批准作为ALK阳性NSCLC患者的二线治疗药物，此前这些病人都会首先接受辉瑞/默克的ALK抑制剂克唑替尼的治疗。因此一旦成功获批，诺华的药物就可以直接治疗最新诊断出的NSCLC病人。

式(1)的化合物是合成色瑞替尼重要的中间体，目前原研路线是用钠氢作为碱，二甲基甲酰胺和二甲亚砜作为溶剂，0℃反应，反应完成后再通过柱纯化得到式(1)的化合物，这个方法有如下弊端，第一是钠氢遇水极易燃烧，给放大带来相当大的困难，且有效量难于确认；第二是用亲水性的二甲基甲酰胺和二甲亚砜作为溶剂作为溶剂，在萃取时带来非常大的重复工作；第三是反应比较杂，很难完全反应，只有进行柱纯化后才能进行重结晶操作。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供了一种色瑞替尼重要的中间体的简便易行的合成方法。式(1)的化合物是合成色瑞替尼等医药中间体及有关药物的重要中间体。

为了解决上述技术问题，本发明采用了一下技术方案：

本发明提供了一种色瑞替尼中间体的合成方法，包括以下步骤：在氮气氛围下，将式(3)的化合物、式(2)的化合物和有机碱加入到有机溶剂中，将温度升至50℃至100℃反应，得到式(1)的化合物，反应式如下所示：

其中，所述式(2)化合物和式(3)的化合物的摩尔比为1:1至1：4，所述有机碱为二异丙基乙胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，有机碱和式(3)的化合物的摩尔比为0.25:1至1：1，所述有机溶剂为四氢呋喃或乙腈，有机溶剂的质量是式(3)的化合物质量的1至3倍。

进一步地，所述式(2)化合物和式(3)的化合物的摩尔比为1:2至1：3。

优选地，所述式(2)化合物和式(3)的化合物的摩尔比为1:2.5。

进一步地，有机碱为二异丙基乙胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。

优选地，有机碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。

进一步地，有机碱和式(3)的化合物的摩尔比为0.25:1至0.75：1。

优选地，有机碱和式(3)的化合物的摩尔比为0.5:1。

进一步地，有机溶剂为四氢呋喃或乙腈。

优选地，有机溶剂为四氢呋喃。

进一步地，有机溶剂的质量是式(3)的化合物质量的1至2倍。

进一步地，反应温度为50℃至100℃。

在进一步地，反应温度为70℃至90℃。

优选地，反应温度为80℃。

进一步地，反应完成后，自然冷却至35℃至45℃，加入醇类溶剂搅拌5-24小时。

优选地，反应完成后，自然冷却至40℃，加入醇类溶剂搅拌12小时。