[发明专利]一种氘代乐伐替尼的精制方法

说明书

本发明公开了一种氘代乐伐替尼的精制方法。精制操作步骤为：将氘代乐伐替尼的粗品加入到甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的混合溶剂中，加热至64～68℃微回流状态，继续回流搅拌2～6小时，趁热过滤，滤液搅拌冷却析晶至2～6℃，保温6～8小时，接着过滤，真空干燥，得到氘代乐伐替尼的纯品，纯度大于99.5％，单杂含量小于0.1％，总杂含量小于0.5％，符合一般药物含量的要求。

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别涉及一种氘代乐伐替尼的精制方法。

背景技术

中国专利CN 2018105615621报道了一种氘代乐伐替尼的

的制备方法，如下所示，

第三步反应主要存在的下式所示的杂质化合物I，

其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm11.84(brs,1H),7.47(d,J＝3.95Hz,1H),6.79(s,1H),6.63(d,J＝3.95Hz,1H),4.95(brs,1H),3.46(s,1H),2.41(s,1H),0.61～0.45(m,4H)；ESI/MS：m/z＝430(M+H)+。根据专利中报道的后处理方法，所得产品纯度为98.4％，杂质I的含量为0.17％～0.30％。不符合一般药品质量标准中有关单杂含量低于0.1％的要求。而且，由于杂质含量过高，在药物的质量研究过程中，必须对杂质I进行相关毒理实验研究，从而会大大增加药物研发的成本和风险。

发明内容

本发明提供了一种氘代乐伐替尼的精制方法，目的是解决产品纯度低，主要杂质I含量过高的问题。

本发明的目的是通过如下步骤实现的：

步骤1)将氘代乐伐替尼的粗品加入到甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的混合溶剂中，氘代乐伐替尼粗品与混合溶剂中甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比等于1:10～25:15～25:1～5:0.5～2.5，加热至微回流状态，体系温度为64～68℃，继续回流搅拌2～6小时；

步骤2)趁热过滤，趁热过滤的体系温度不低于35℃；

步骤3)滤液搅拌冷却析晶至2～6℃，保温6～8小时；

步骤4)然后过滤，用50％甲醇水溶液洗涤滤饼；

步骤5)将滤饼在45～55℃下真空干燥15～24h，得到纯度和单杂含量合格的氘代乐伐替尼纯品。

优选的氘代乐伐替尼粗品与混合溶剂中甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比为乙醇：水：氢氧化钠：活性炭＝1:1:13～20:15～20:2～4:0.5～2。

优选的趁热过滤的体系温度不低于40℃。

优选的真空干燥的时间为15～20h。

本发明操作简单、周期短、产品纯度高、单杂含量可控。

具体实施方式

实施例1

在500ml三口烧瓶中加入2.8g含量为98.4％的氘代乐伐替尼粗品，再依次加入33g甲醇、38g水、5g氢氧化钠、1.25g活性炭，开启搅拌，加热至微回流状态，体系温度为64～68℃，继续回流搅拌2小时，趁热过滤，过滤时保持体系温度不低于40℃，滤液搅拌冷却析晶至2℃，保温搅拌6小时，然后过滤，用50％甲醇水溶液洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，真空干燥箱温度设置为50℃，干燥的时间为15h,得到浅黄色氘代乐伐替尼的结晶2.12g,含量99.64％，杂质I含量0.07％，其他单杂均小于0.1％。

实施例2