[发明专利]一种取代氮杂苯并蒽酮类化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种取代氮杂苯并蒽酮类化合物及其应用，具有式Ⅰ所示结构。其中，R¹，R²，R³，R⁴取代基独立选自H、卤素、‑CF₃、‑CN、‑NO₂、‑OH、‑NH₂、‑L‑C1‑C6的烷基、‑L‑C1‑C6的烯基、‑L‑取代或非取代的杂芳基、或‑L‑取代或非取代的芳基，其中L是键、O、S、‑S(＝O)、‑S(＝O)₂、NH、C(O)、CH₂、‑NHC(O)O、‑HC(O)或‑C(O)NH中的一种或多种；X是O，S，Se；Y是‑CH₂‑，‑NH‑，‑O‑；Z是‑CH₂‑，‑NH‑；n为1‑18。所述化合物能有效阻断细胞自噬，可用作自噬抑制剂；同时具有较好的抑制活性，可在制备治疗肿瘤药物中应用。

技术领域

本发明属于生物医药领域。具体地说，本发明涉及一种具有抑制自噬活性的抑制剂及其应用。

背景技术

细胞自噬是真核细胞所特有的对细胞内受损的细胞器及长寿命蛋白通过溶酶体途径进行降解的细胞生物学过程。作为真核细胞维持细胞内环境稳定和应对环境变化的重要途径，自噬的发生及其水平调节参与细胞重要的生理病理过程。自噬异常与多种疾病相关，如肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、细菌和病毒感染等。目前以羟化氯喹为主的自噬抑制剂已陆续进入临床前期研究，靶向自噬可能成为肿瘤治疗的新途径。但现阶段应用于临床的自噬抑制剂的作用原理主要是抑制溶酶体相关功能，副作用较多，特异性不高。因此，寻找高选择性的小分子自噬抑制剂对肿瘤治疗具有重要意义。ATG4在自噬过程中扮演着重要的作用，它可以酶切前体LC3(pro-LC3)为LC3-I，同时ATG4还能去脂化二型的LC3-II，以便使自噬体与溶酶体融合。在哺乳动物细胞中ATG4有四个家族成员：ATG4A、ATG4B、ATG4C和ATG4D。其中，ATG4B作为ATG4家族成员中研究最为广泛的成员备受关注。近年来，不少基础研究表明，抑制ATG4B可以抑制肿瘤细胞的生长。因此，通过筛选高特异性的ATG4B小分子抑制剂来抑制细胞自噬对各类肿瘤治疗具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一类氮杂苯并蒽酮类化合物可抑制细胞自噬。

本发明的另一目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤药物、慢性髓细胞白血病药物、抗心肌纤维化药物中的应用。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种取代氮杂苯并蒽酮类化合物，具有如下所示的结构：

其中，R¹，R²为单取代、双取代或多取代，R³，R⁴为单取代，取代基独立选自H、卤素、-CF₃、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、-L-C1-C6的烷基、-L-C1-C6的烯基、-L-取代或非取代的杂芳基、或-L-取代或非取代的芳基，其中L是键、O、S、-S(＝O)、-S(＝O)₂、NH、C(O)、CH₂、-NHC(O)O、-HC(O)或-C(O)NH中的一种或多种，X是O，S，Se中的一种，Y是-CH₂-，-NH-，-O-中的一种，Z是-CH₂-，-NH-，n为1-18。

优选地，所述的R¹，R²，R³为氢，X为O，Y为-NH-，Z为-N-，R⁴为乙基，命名为S130，其化学结构式为：

所述的化合物用作自噬抑制剂。

所述的化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。