[发明专利]苯并噻唑类及苯并吡咯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明提供苯并噻唑类化合物和苯并吡咯类化合物，以其为活性成分的药物组合物，及其作为Wee1激酶抑制剂，和在制备抗癌治疗药物中的应用。Wee1已被证实与DNA损伤药物连用可增强其抗肿瘤活性。本发明提供了苯并噻唑类化合物和苯并吡咯类化合物在制备Wee1抑制剂中的应用。该系列化合物经过体外抗肿瘤细胞活性筛选实验，证实其有明显的抗肿瘤细胞增殖活性。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地涉及苯并噻唑类及苯并吡咯类化合物，以它们为活性成分的药物组合物，和它们在制备Wee1激酶抑制剂中的应用，以及它们在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

Wee1蛋白激酶首先在裂殖酵母细胞中发现，属于丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶家族，高度保守并广泛存在于真核生物中。它是一种细胞周期调节蛋白，主要在细胞周期的S期或G2/M期被激活。它能调控细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)的磷酸化状态，从而调节CDK1与细胞周期蛋白B(cyclinB)复合物的活性从而实现对细胞周期的调控，且对DNA损伤检查点具有重要的调节作用。Wee1蛋白激酶通过3个细胞检查点的作用调控有丝分裂，即细胞G2/M期检查点、细胞大小检查点和细胞DNA损伤检查点。研究显示，在多类恶性肿瘤细胞中都检测到Wee1激酶存在过表达，表明了Wee1激酶是癌症治疗的一个候选靶点。

目前，基于Wee1激酶的抑制剂主要有三种，分别是MK-1775，PD0407824，PD0166285。其中MK-1775联合其他化疗药物治疗卵巢癌，目前处于临床Ⅱ期研究阶段，而PD0166285和PD0407824抑制剂还未在患者中进行实验。Wee1抑制剂通过抑制Wee1的活性而发挥抗肿瘤作用，使得肿瘤细胞从S期或G2期提前进入M期，不能完成DNA的合成和修复，表现为细胞组蛋白合成异常，二极纺锤体形成障碍，染色体分散存在，最终退出有丝分裂，引发细胞调亡，称作“有丝分裂灾难”。Wee1抑制剂已应用到临床阶段，在抗肿瘤治疗中初步展示了广阔的应用前景，Wee1激酶抑制剂与DNA抑制药物的联合使用很可能是对抗癌症的一种更有效的治疗策略。因此，发现更高效，特异性更强的Wee1小分子抑制剂在肿瘤治疗中具有重大现实意义。

目前，现有技术中未见有关于苯并噻唑类和苯并吡咯类化合物及其药物组合物在制备Wee1激酶抑制剂和抗肿瘤药物中的相关报道。

发明内容

本发明旨在提供苯并噻唑类和苯并吡咯类化合物I和Ⅱ，以其为活性成分的药物组合物，其制备方法，以及其在制备Wee1激酶抑制剂和抗肿瘤药物中的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

药物组合物，其中含有治疗量的下结构式(I)和(Ⅱ)所示的苯并噻唑类及苯并吡咯类衍生物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体

如所述的药物组合物，其中所述的苯并噻唑类及苯并吡咯类化合物的药学上可接受的盐是指化合物与酸所成的盐或酸性质子被金属离子所取代的钠盐、钾盐、镁盐及钙盐；所述的与酸形成的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀盐或苹果酸盐。

如所述的药物组合物在制备Wee1激酶抑制剂中的应用。

如所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于所述的肿瘤为头颈部肿瘤、呼吸系统肿瘤、消化系统肿瘤、泌尿系统肿瘤、骨骼系统肿瘤、妇科肿瘤、血液系统肿瘤及其他类型肿瘤。