[发明专利]P1

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，更具体的涉及P¹，P⁴‑二(尿苷5’‑)四磷酸酯的制备方法。式Ⅰ所示的P¹，P⁴‑二(尿苷5’‑)四磷酸酯的制备方法，包括式Ⅱ或式Ⅲ所示的磷酰咪唑活性化合物，与磷酸活性化合物或其盐在钆(Ⅲ)离子或钐(Ⅲ)离子的存在下，在水或亲水性溶剂中发生反应，即得，

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，更具体的涉及P¹，P⁴-二(尿苷5’-)四磷酸酯的制备方法。

背景技术

式Ⅰ所示的P¹，P⁴-二(尿苷5’-)四磷酸酯(以下表述为“U₂P₄”)或其盐，该药物用于治疗干眼症相伴的角膜上皮障碍。

现有技术文献分别公开几种制备上述药物的方法。

专利文献1CN101495497(国际公开WO2008012949)的方法以UTP和UMP 为原料，将UTP的有机胺盐在适当的有机溶剂中与缩合剂(DCC、DIC、CDI等) 接触作用制得cUTP，然后加入UMP的有机胺盐，在镁、锰、铁等金属盐存在下缩合制得U₂P₄。而市售UTP为钠盐，要制得合适的UTP有机胺盐，需将UTP钠盐先通过阳离子交换树脂制得UTP游离酸水溶液，再与合适的有机胺接触制备UTP 有机胺盐的水溶液。UTP与缩合剂反应制备cUTP必须无水条件下进行，所以UTP 有机胺盐水溶液必须进行脱水处理。而UTP稳定性差，在脱水过程会发生降解而生成UDP和UMP。UTP的降解杂质又会参与反应，使得反应更加复杂化。

作为规避专利文献1叙述的合成方法中存在问题的方法，专利文献2 CN105026414(国际公开WO2014103704)提供了新的合成方法。其要点在于以UMP、 UDP或焦磷酸为起始原料，以适合试剂制备得相应的活性中间体磷酰咪唑，再在水溶液中与UTP、UDP或UMP的钠盐在金属离子为铁(Ⅱ)离子、铁(Ⅲ)离子、铝(Ⅲ)离子、镧(Ⅲ)离子、铈(Ⅲ)离子催化下缩合制得U₂P₄。

专利文献2较专利文献1所述方法的优点在于：1、规避了使用热稳定性极差的UTP为起始物料，避免了UTP的降解导致的反应复杂化；2、与活性中间体磷酰咪唑缩合的底物可以是相应的磷酸钠盐，避免了制备有机胺盐的复杂工序； 3、缩合反应在水溶液中进行。

但是，从专利文献2描述及数据，催化效果最佳为铁(III)离子(80-94％收率)，其余效果并不理想，结果如下表所示，并且专利文献2的方法，后处理难度较大，产品不易析晶，且收率偏低。