[发明专利]一种用于膀胱灌注靶向膀胱癌递送药理活性物质的高分子凝胶及其制备方法

说明书

本发明涉及一种用于膀胱灌注靶向膀胱癌递送药理活性物质的高分子凝胶及其制备方法。所述高分子凝胶主要包括可承载药物活性物质的树状分子PAMAM和靶向粘附膀胱癌的醛基化多聚糖。同时本发明还提供了提供一种基于该高分子凝胶的靶向治疗膀胱癌的高分子复合凝胶，优选的，所述的高分子复合凝胶中载有纳米金棒和吉西他滨。该复合凝胶具有以下三个优势：第一，靶向贴附膀胱癌，可以缓释药物并且延长药物作用时间，同时正常膀胱上皮药物存留少，副作用小；第二，光热治疗膀胱癌，能够通过光热消融杀伤肿瘤组织；第三，化疗联合热疗，通过热化疗治疗促进化疗对肿瘤组织的杀伤作用。同时相比传统热化疗仪器，设备要求低，易于推广。

技术领域

本发明涉及一种用于靶向膀胱癌的递送药理活性物质的高分子凝胶以及制备方法，还涉及一种在所述的高分子凝胶中加入了药理活性物质制备得到的高分子复合凝胶药物制剂。本发明属于医药技术领域。

背景技术

膀胱灌注药物治疗是目前非肌层浸润膀胱癌术后常规的辅助治疗手段，其目的是杀灭手术过程中释放的肿瘤细胞以及微小残余灶。但目前膀胱灌注的药物剂型为单纯药物水溶液，在进行膀胱灌注时药物不能有效富集于肿瘤组织，同时药物持续时间短(两小时以内)，因此药物的疗效不能最大发挥。仍然存活的肿瘤细胞能够再次种植于膀胱壁，同时残余的癌组织也不能被完全杀灭，这导致了即使进行了规范的灌注治疗，膀胱癌的5年复发率仍然高达44.8％[Sylvester,et al.European Urology,2016,69(2):231:244]。

为了延长药物作用时间，增加药物对组织的穿透性，有效的方法之一是将药物溶解在凝胶载体中，使凝胶贴附在膀胱组织表面进行持续给药，达到延长药物作用时间、增加药物穿透的目的，进而更好的杀伤肿瘤组织。目前已有相关文献对此进行了报道。GuhaSarkar报道了采用离子激发凝胶为载体，包裹化疗药物紫杉醇对膀胱进行灌注治疗，提高了治疗效果[Guhasarkar,et al.Journal of Controlled Release,2017]。但目前的凝胶载体不能有效的区分肿瘤组织与正常膀胱粘膜，而广泛且长时间的贴附于膀胱粘膜会增加药物对正常组织的刺激，引起严重的膀胱刺激症状。

胶原作为细胞外基质的重要组成成分，含有丰富的氨基。肿瘤组织因其外生性生长的特点，相比正常尿路上皮表面具有更多的胶原。有文献报道，醛基与胶原组织的氨基可以通过席夫碱紧密结合[Oliva,et al.Science Translational Medicine,2015,7(272):272ra11]。因此能够特异性粘附氨基的药物递送系统可以将胶原作为潜在的肿瘤靶点，用于区分肿瘤组织与正常组织，进而达到靶向递送药物的目的。

此外，热疗对于灌注化疗具有明显的促进作用，目前临床上应用Synergo SB-TS101系统对患者进行热灌注化疗，强化药物对膀胱灌注的治疗作用[Lammers,etal.European Urology,2011,60(1):81-93.]。但是目前的加热系统体积庞大，设备费用昂贵。同时患者在进行热灌注时需要特定的手术空间与医护人员的监护测，医疗资源需求大，不能有效的进行推广。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种用于膀胱灌注靶向膀胱癌递送药理活性物质的高分子凝胶及其制备方法，以达到对于游离肿瘤细胞进行早期隔离；对于肿瘤残余灶能够靶向贴附，延长药物作用时间，加强药物穿透的目的。通过针对以上两种膀胱癌复发的原因，彻底杀灭肿瘤组织，解决膀胱灌注药物疗效不能最大发挥的问题。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的一种用于膀胱灌注靶向膀胱癌递送药理活性物质的高分子凝胶，其是通过以下步骤制备得到：

1)将树状大分子PAMAM用去离子水配制成质量百分比浓度为10％的PAMAM溶液；

2)将COOH-PEG-OH加入到步骤1)获得的10％PAMAM溶液中，混合均匀；