[发明专利]一种加米霉素有关物质的分离、制备及纯化方法

说明书

本发明公开了一种加米霉素有关物质，其为具有式(I)所示结构式的化合物或其盐，该加米霉素有关物质能为加米霉素的质量监控提供保障。本发明还公开了加米霉素有关物质的制备及分析分离方法，本发明的制备方法工艺简单，能在产业上大规模应用。

技术领域

本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种加米霉素有关物质的分离、制备及纯化方法。

背景技术

加米霉素是半合成大环内酯类抗生素，加米霉素是由红霉素A肟(E型)经过异构化、重排还原和丙基化得到的十五元环大环内酯类抗生素，与同为15元环半合成大环内酯类阿奇霉素、泰拉霉素相比，加米霉素在前期合成中经过了异构化步骤，导致扩环后环上N的位置不同。加米霉素结构中含有两个极性基团，属于双胺类大环内酯抗生素，与氮杂内酯类和酮内酯类抗生素有较大区别。

加米霉素于2007年在欧盟上市，用于溶血性巴氏杆菌、睡眠嗜血杆菌等敏感菌导致的牛呼吸系统疾病的治疗和预防，2015年，又增加了在靶动物猪上的应用，该药物于2012年在美国上市。药理实验和临床实践结果表明，加米霉素药效强于市场上广泛使用的同类药物泰乐菌素、替米考星等，在牛和猪养殖上应用前景广阔。

为了保障动物的安全和动物源性食品的安全，必须对应用于食品动物的动物专用药品进行严格的质量控制，有关物质的结构鉴定和杂质限量的控制是保证药品质量和安全性的有效方法，因此，对药物中有关物质的研究在产业上具有相当的现实意义。同时，有关物质的分析也是药品质量标准的重要内容，使用其作为药物质量标准的指标之一进行考察，是衡量药品质量的关键项目。

VICH(兽用药物注册技术要求国际协调会)指导原则中指出，兽药专用化学药物(不包括半合成抗生素类)的杂质报告限度为0.10％，鉴定限度为0.20％，控制限度为0.50％，目前国内兽药管理依照该指导原则进行。加米霉素是半合成类抗生素，杂质谱较为复杂且难以预测，现有的加米霉素文献较多的报道了加米霉素的合成工艺，而其质量控制尤其是有关物质的情况未见相关报道。

产业上亟需加米霉素有关物质分离、制备进而鉴别的研究和方法。

发明内容

为解决现有技术中缺少结构确定的加米霉素有关物质，不能针对加米霉素有关物质鉴别进而不能对加米霉素质量控制的缺陷，本发明提供了一种加米霉素相关有关物质、及其制备方法、和分离分析方法。

本发明涉及一种加米霉素有关物质，其中，所述加米霉素有关物质为式(I)所示结构式的化合物或其盐，

本发明的加米霉素有关物质作为对加米霉素进行质量控制的必需品，为加米霉素产业上大规模生产的质量监控提供了保障。

本发明还涉及一种所述加米霉素有关物质的制备方法，其中，所述方法为加米霉素通过降解反应制备；所述降解反应包括酸降解反应、碱降解反应、高温降解反应、高湿降解反应、氧化降解反应或光照降解反应。

作为本发明的一种实施方式，本发明所述加米霉素有关物质的制备方法中，所述降解反应为氧化降解反应。

本发明通过确定的方法能够得到加米霉素的有关物质并提供其结构，本发明的氧化降解反应制备的加米霉素有关物质具有明确的结构，可在产业上广泛应用：从而控制加米霉素的质量，为加米霉素其它未知有关物质的研究提供基础。

作为本发明的一种实施方式，本发明所述加米霉素有关物质的制备方法中，所述氧化降解反应包括：加米霉素与双氧水在非极性溶剂中回流反应，回流反应后淬灭双氧水，分层分离有机相，干燥所述有机相，得到加米霉素有关物质粗品。

本发明的上述有关物质的制备方法，进行了结构确认，证实了其与加米霉素结构的相关性。本发明的加米霉素有关物质的制备方法工艺简单，产率高，可以实现产业化生产。