[发明专利]IgD-Fc-Ig融合蛋白用于制备治疗类风湿关节炎药物的应用

说明书

本发明公开了IgD‑Fc‑Ig融合蛋白用于制备治疗类风湿关节炎药物的应用，其中IgD‑Fc‑Ig融合蛋白如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列。

技术领域

本发明涉及应用以IgD/IgDR为靶点，将人IgD-Fc段与人IgG-Fc段连接并合成的IgD-Fc-Ig融合蛋白治疗自身免疫病领域，尤其涉及IgD-Fc-Ig融合蛋白用于治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)药物的应用。

背景技术

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一类常见的、慢性自身免疫性疾病，其病理特征为关节滑膜组织炎性增生和关节软骨进行性破坏，全世界的发病率约为1％，其病因至今尚未真正明确。RA临床表现为多发性小关节炎，早期呈现手、腕、足等关节红、肿、热、痛和功能障碍，晚期可出现关节软骨和软骨下骨破坏，关节畸形和失去功能。我国RA的患病率约为0.5％，发病1年内未治疗的RA患者将有20％～30％导致永久性功能丧失，严重影响健康和生活质量，故临床上强调早期诊断早期治疗。目前临床用于治疗RA的药物主要有非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)、激素类药、改善病情抗风湿药(disease-modifying antirheumatic drugs,DMARDs)以及生物制剂等。NSAIDs不能阻止RA的病情进展仅是对症治疗，缓解炎症的同时也产生较强胃肠道、肝肾等不良反应；激素类药不良反应多；DMARDs起效慢且不良反应多。近20年来利用生物技术针对细胞因子或受体制成的单抗类药物和融合蛋白类药物获得了较大发展，如TNF-α抑制剂，包括单抗类药物英利昔单抗(Infliximab)、阿达木单抗(Adalimumab)等及融合蛋白类药物依那西普(Etanercept)；IL-6受体单抗托西珠单抗(Tocilizumab)，CD20单抗利妥昔单抗(Rituximab)等，有较好疗效，但同时也抑制了细胞因子及其受体信号对细胞的生理调控功能，导致免疫功能抑制，造成感染发生率高和诱发肿瘤风险性高等不良反应。因此，在免疫反应中对过度活化T、B细胞的下调和抑制是高选择性免疫抑制药物的研究方向，发现特异性更高的RA治疗靶点、探究RA发病新机制、开发新型治疗药物具有十分重要的临床意义。

免疫球蛋白D(Immunoglobulin D,IgD)是1965年发现的免疫球蛋白，包括分泌型IgD(secreted IgD,sIgD)和膜结合型IgD(membrane IgD,mIgD)，mIgD比sIgD的C末端多了跨膜区和胞内区。相关研究提示：IgD虽然体内含量很少，但在免疫系统中发挥重要的调控作用，如增强IgM、IgG和IgA参与的保护性抗原反应；参与对抗外来病毒的入侵的粘膜免疫；参与记忆B细胞的生成与转化过程等。

临床发现，IgD在自身免疫病如RA、系统性红斑狼疮(systemic lupuserythematosus,SLE)等患者中异常升高。RA患者外周血中sIgD和mIgD水平均高于健康对照者，而且RA患者血清中高水平的sIgD与其血清中人可溶性核因子κB受体活化因子配基(nuclear factor-κB ligand,sRANKL)、类风湿因子(rheumatoid factor,RF)和C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平正相关。体外实验进一步发现sIgD能明显促进RA患者外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)的增殖，促进外周血T细胞上早期活化标志CD69和共刺激信号分子CD40L(CD154)的表达，促进外周血成熟B细胞和浆细胞的百分比。这些发现均提示IgD可能在RA的T、B细胞活化中发挥重要作用。IgD在自身免疫病的免疫应答中具有重要作用，IgD水平的升高可导致炎症和免疫性组织损伤。