[发明专利]一类新的Bcl10聚合抑制剂及其应用

说明书

本发明涉及一类新的Bcl10聚合抑制剂及其应用。本发明还涉及所述多肽的制法和应用以及含所述多肽的药物组合物。本发明多肽具有(i)抑制Bcl10聚合作用；(ii)抑制CBM复合物的活性；(iii)选择性的抑制B细胞淋巴瘤(如ABC‑DLBCL)的生长；和/或(iv)治疗CBM复合物介导的NF‑kB活化相关疾病活性。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地涉及一类新的Bcl10聚合抑制剂及其应用。

背景技术

弥漫性大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤，根据其基因表达图谱的不同可将其分为三个亚型：生发中心B细胞型(Germinal center B cell like DLBCL,GCB-DLBCL)、活化B细胞型(Activated B celllike DLBCL,ABC-DLBCL)和原发纵膈B细胞型(Primary mediastinal B cell lymphoma,PMBL)。其中ABC-DLBCL的恶性程度最高，对现有免疫化学疗法有强烈的耐药性，经典的R-CHOP治疗后，GCB-DLBCL的五年存活率能达到76％，而ABC-DLBCL的五年存活率只有30％左右。

因此，寻找能有效治疗ABC-DLBCL的药物和治疗方法是临床上急需解决的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种有效治疗ABC-DLBCL的药物和治疗方法。

本发明的另一目的是提供一种新型的抑制Bcl10聚合活性的药物，同时也提供了Bcl10抑制剂在ABC-DLBCL治疗中的应用，及其他CBM复合体介导的NF-κB依赖性疾病中的应用。

在本发明的第一方面，提供了一种式I所示的多肽，或其药学上可接受的盐，

Z0-Z1-Z2-Z3-Z4 (I)

Z0为无、N端的修饰基团或1-3个氨基酸的肽段；

Z1为穿膜肽元件；

Z2为无或连接肽；

Z3为Bcl10抑制肽元件，所述的Z3的长度为12-25aa，较佳地13-20aa，更佳地14-18aa；

Z4为无、C端的修饰基团或1-3个氨基酸的肽段；

“-”为肽键。

在另一优选例中，所述多肽的长度为30-50aa，较佳地32-40aa。

在另一优选例中，所述N端的修饰基团选自下组：乙酰基、苯甲氧基羰基C、氨基戊酸、棕榈酸、或其组合。

在另一优选例中，所述穿膜肽元件具有如SEQ ID NO.:1所示的序列。

在另一优选例中，所述穿膜肽元件的氨基酸序列如SEQ ID NO.:1所示。

在另一优选例中，所述连接肽的长度为0-10aa，较佳地，0-6aa。

在另一优选例中，所述Z3具有式A1所示的基序(5'-3')或式A2所示的反向氨基酸基序(5'-3')：

R-X1-RA-X2-K-X3-L (A1)；或

L-X3-K-X2'-AR-X1'-R (A2)

式中，

X1为4-6个氨基酸的肽段；较佳地X1为HFDHL或TSSRK；

X2为无、或1-2个氨基酸的肽段；较佳地X2为K或G；

X3为1-2个氨基酸的肽段；较佳地，X3为I或L；