[发明专利]6β-甲泼尼龙的制备方法

权利要求书

1.6β-甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：

以氢化可的松为反应起始物，经亚甲反应、还原反应，和脱氢反应制备得到6β甲泼尼龙，路线如下：

(1)亚甲反应：氢化可的松在有催化剂条件下，与烷基化试剂在0～50℃温度下反应，然后与甲醛和N甲基苯胺反应，调节酸性条件pH值为1～2，反应结束后得亚甲中间体；

(2)还原反应：亚甲中间体在钯碳和单亚磷酸酯配体的催化下，与环己烯加热反应，制备得到的还原物，所述单亚磷酸酯配体选自手性单磷配体、手性单齿亚磷酸酰胺配体、手性单亚磷酸酯配体中的一种；

(3)脱氢反应：将还原物与脱氢试剂，加热回流反应，得6β甲泼尼龙，所述脱氢试剂选自2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)或二氧化硒；

所述手性单磷配体选自式V化合物或式VI化合物

所述手性单齿亚磷酸酰胺配体选自式VII化合物或式VIII化合物

所述手性单亚磷酸酯配体选自式IX化合物或式X化合物

2.根据权利要求1所述的6β-甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：所述手性单亚磷酸酯配体选自式X化合物

3.根据权利要求1或2所述的6β-甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：步骤2)中所用有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一种。

4.根据权利要求3所述的6β-甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：步骤2)所述反应的温度为50～85℃。

5.根据权利要求1、2或4任一项所述的6β-甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：步骤2)所述环己烯的用量，按亚甲中间体与环己烯的质量体积比为1：1～20。

6.根据权利要求5所述的6β-甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：步骤2)中单亚磷酸酯配体与亚甲中间体的摩尔比为0.01～0.1:1。

7.根据权利要求1、2、4或6任一项所述的6β-甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：步骤2)所述钯碳与亚甲中间体的重量比为0.05～0.2:1。

8.根据权利要求7所述的6β-甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述烷基化试剂选自原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯。

9.根据权利要求1、2、4、6或8任一项所述的6β-甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述催化剂选自酸性催化剂。

10.根据权利要求9所述的6β-甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述催化剂选自甲苯磺酸、吡啶溴氢酸盐。

11.根据权利要求1、2、4、6、8或10任一项所述的6β-甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述烷基化试剂的用量，按照氢化可的松与烷基化试剂的w/v质量体积比为1：0.5～3。

12.根据权利要求11所述的6β-甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述甲醛的用量，按氢化可的松与甲醛的投料比w/v质量体积比为1：0.5～3。

13.根据权利要求1、2、4、6、8、10或12任一项所述的6β-甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述N-甲基苯胺用量，按照氢化可的松与N-甲基苯胺的投料比w/v质量体积比为1：0.4～2。

14.根据权利要求13所述的6β-甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述反应的温度为20～30℃。

15.根据权利要求1、2、4、6、8、10、12或14任一项所述的6β-甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：步骤1)中反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇。

16.根据权利要求15所述的6β-甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：步骤3)所述脱氢反应中的反应温度为0～130℃。