[发明专利]一种微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法

说明书

一种微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法，属于有机合成中的药物合成领域，针对目前合成米拉贝隆中间体存在的安全隐患大、收率低、纯度差、催化剂回收套用次数低等问题，本发明将原料、有机溶剂和活性炭负载贵金属的催化剂，混合后与氢气在微通道反应器中进行反应，得到米拉贝隆中间体(ALPHAR)‑ALPHA‑[[[2‑(4‑氨基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇；所述原料在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L～0.5mol/L；原料与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：(0.01～0.10)；所述物料I中的原料与氢气的摩尔比为1:(3.0～3.5)。本发明适用于米拉贝隆中间体长时间安全、稳定的在线生产。

技术领域

本发明属于有机合成中的药物合成领域，具体涉及一种微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法。

背景技术

米拉贝隆，化学名称为2-氨基-N-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]苯基]-4-噻唑乙酰胺，结构式如下：

由日本安斯泰来公司研发生产，2012年前后分别在日本和美国批准上市用于治疗成人膀胱过度活动症，使膀胱舒张，促进膀胱充盈并增加储尿量，能有效减少排尿次数，改善膀胱活动过度引起的尿频、尿急和尿失禁等症状，市场反馈良好，因此，研究米拉贝隆及其相关中间体的合成方法也显得具有重要意义。

(alphaR)-alpha-[[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇是合成米拉贝隆的关键中间体，关于该中间体的制备目前最常用的是由其前体硝基物还原制得，化学反应式如下：

CN104230840A报道了合成该中间体的方法，所用的还原剂有硼氢化钠、氢化锂铝、硼烷等。但上述方法使用有机还原剂所面临的问题是成本高、后处理繁琐、副产物污染严重、收率低。欧洲专利EP1440969和EP1559427报道了以廉价的氢气为还原剂，在金属催化剂存在的情况下将硝基还原为氨基的方法，该方法副产物少，收率更高，催化剂可以循环反复利用，在工业规模的生产中也经常使用这种方法，但是由于氢气易燃易爆，若发生泄漏安全隐患极大，对设备及安全操作要求极高，限制了该方法的广泛应用。

发明内容

为了解决传统高压催化加氢反应釜合成米拉贝隆中间体存在的安全隐患大、收率低、纯度差、催化剂回收套用次数低等问题，本发明提供了一种微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法，化学反应式如下：

本发明所述的微通道反应器合成米拉贝隆中间体的方法如下：

1)将原料(ALPHAR)-ALPHA-[[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇、有机溶剂和活性炭负载贵金属的催化剂，混合后作为物料I；将物料I经微通道反应器的预热模块预热后进入反应模块组；所述原料在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L～0.5mol/L；原料与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：(0.01～0.10)；

2)经过预热后的物料I与氢气在微通道反应器的反应模块组中进行反应，收集从降温模块流出的反应液，经后处理得到米拉贝隆中间体(alphaR)-alpha-[[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]甲基]苯甲醇；所述物料I中的原料与氢气的摩尔比为1:(3.0～3.5)。

优选地，步骤1)中所述原料在有机溶剂中的浓度为0.20mol/L；原料与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1:0.05。

优选地，步骤2)所述物料I中的原料与氢气的摩尔比为1:3.2。

进一步地限定，步骤1)所述的有机溶剂为甲醇或乙醇。

进一步地限定，步骤1)所述的活性炭负载贵金属的催化剂为Pd/C、Pt/C中的任意一种或两种的组合物，其中贵金属的总质量占催化剂总质量的1％～10％。