[发明专利]一种载药量大的含难溶性避孕药的缓释微针贴剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种载药量大的含有难溶性避孕药的缓释微针贴剂及其制备方法，避孕药在水中的溶解度小于50μg/mL。该方法将难溶性避孕药物和高分子材料分别或者同时加入一定浓度乙醇水溶液中，得到含药或空白基质溶液，药物是以溶解状态或者混悬状态均匀分散在高分子空白基质溶液中。然后将基质溶液加入模具中，依次通过抽真空干燥和自然干燥，脱模，得到载药量大的避孕缓释微针贴剂。本发明提高了含难溶性避孕药的缓释微针贴剂的载药量，避免了药物浪费，且制备工艺简单、适合批量化生产。此外针体进入皮肤后能够溶解，无残留，不仅环保而且安全。

技术领域

本发明属于经皮药物制剂技术领域，更具体地，涉及一种载药量大的含难溶性避孕药的的缓释微针贴剂及其制备方法。

背景技术

目前国内外常规的避孕药剂型主要有片剂、宫内节育器(IUD)、皮下埋植剂和阴道药环(IVR)等，其中片剂和IUD使用较多。但片剂在使用的过程会对胃肠道产生刺激性引发呕吐反应，需要反复多次给药，导致顺应性较低；IUD不仅需要专业医护人员取放，带环之后还会出现的腹痛和子宫内膜炎症感染等一些常见的妇科病。因此，提高女性避孕节育选择权和使用依从性，减少非意愿妊娠，降低人工流产率，提高妇女生殖健康服务水平依然任重而道远。开发节育新产品新技术，来满足不同人群、不同层次避孕用药的个性化需求。

透皮给药技术能有效避免肝脏的首过效应和对胃肠道的副作用，减少人体血药浓度出现峰谷的变化，相对于传统的给药方式有很多独特的优势。而微针作为一种新型的透皮给药形式，通过改变皮肤的通透性，在皮肤角质层上创造出微米级尺寸的通道，显著增加药物的经皮吸收，同时微针的穿刺深度仅在角质层，未触及到神经末梢，不产生痛觉。微针的给药方式主要分为贴针、包衣微针、溶解微针和空心微针四种，其中本发明涉及的是溶解微针。溶解微针是将药物溶解分散在可生物降解的高分材料中制备成微针，微针刺入皮肤后，随着高分子材料的溶解储存在皮下，达到缓慢释放的目的，是一种安全、便捷、自主的给药方式。

但是避孕药物在水中几乎不溶解，且微针给药的面积较小，相应的载药量也较常规的透皮贴片小的多，所以它面临的最大难题就是给药量如何达到临床用量要求。因此提高含有难溶性避孕药的缓释微针的载药量，则成为本研究迫切需要解决的难题。对于微针缓释贴剂，文献和专利报道有采用微球、微乳、脂质体、纳米粒、固体分散体、环糊精包合冻干、丝素蛋白等技术，提高难溶性药物的溶解度，然后将其载入微针中，但是这些处理方法使得制备工艺变得更加繁琐，成本高昂，不适合批量生产。中国专利CN106074360A采用有机溶剂提高微针的载药量，但是存在以下问题：1)制备过程使用有毒的有机溶剂，对操作者的健康造成威胁，且污染环境。此外含有甲醇、甲苯等毒性较大的有机溶剂的微针在皮内溶解后，有机溶剂残留在体内，使用安全性堪忧；2)要求高分子材料溶解于有机溶剂中，导致可选择的高分子材料范围较窄，限制其应用；3)微针在高于25℃的条件下进行干燥，如果不控制湿度范围，则微针贴片很容易开裂。中国专利CN106422045报道了控制药物晶体粒径，将药物分散在水溶性高分子材料中，提高了微针的载药量。但是该技术并不适合所有的难溶性药物，因此本研究采用一定浓度的乙醇水溶液为溶剂，最大限度的增加了避孕缓释微针贴剂的载药量，且基质溶液的制备流程有3种方法，具体实施过程可以根据药物的性质及临床用药量的要求选择最佳制备方法。

本发明的目的是解决难溶性避孕药物在微针贴剂中载药量较低的问题，提供一种工艺简便、成本低廉和载药量大的避孕缓释微针贴剂的制备方法。该方法可以最大限度的提高避孕缓释微针贴剂的载药量，使其达到临床用药剂量，以便更好地发挥其临床作用，服务众多女性。

发明内容

本发明的目的在于制备出一种载药量大的避孕缓释微针贴剂，通过将难溶性避孕药物均匀分散在高分子溶液中，制备为缓释微针贴剂，以达到长期缓慢释放的目的。

本发明中，在水中溶解度小于50μg/mL的药物为难溶性避孕药物，包括但不限于：孕二烯酮、炔雌醇、左炔诺孕酮、炔诺孕酮、依托孕烯、黄体酮、屈罗酮、米非司酮和炔诺酮。

本发明中，