[发明专利]一种4-烯丙基-3,5-二取代异噁唑的合成方法

说明书

本发明公开了一种4‑烯丙基‑3,5‑二取代异噁唑的合成方法，属于有机合成技术领域。该合成方法为：在反应器中，加入炔酮肟醚底物、3‑溴丙烯、钯催化剂、添加剂和溶剂，在70‑80℃下搅拌反应，反应产物经分离纯化，得到4‑烯丙基‑3,5‑二取代异噁唑。本发明的方法以简单易得的酰氯和炔烃经Sonogashira偶联得到的产物再和甲氧基胺盐酸盐反应得到一系列炔酮肟醚，反应条件温和、对环境无污染，构建了具有潜在功能性的4‑烯丙基‑3,5‑二取代异噁唑化合物，该方法具有创新性以及原子经济性，条件温和，操作安全，并且可以放大至5克级规模而不影响产率因而具有潜在的实用价值。

技术领域

本发明属于异噁唑制备领域，具体涉及一种4-烯丙基-3,5-二取代异噁唑的合成方法。

背景技术

异噁唑结构广泛存在于天然产物以及药物分子中，在许多含有异噁唑骨架的药物分子中正是由于这种具有N,O原子的五元杂环结构的存在而表现出重要的生理活性，如抗菌、消炎、抗癌等，因此这一类化合物的合成受到广泛关注。到目前为止，异噁唑骨架的构建主要是通过(1)过渡金属催化下的[3+2]环加成反应；(2)以预先官能团化的偶极子作为反应底物通过环加成反应；(3)环异构化策略等几种方法合成。尽管这些策略多种多样，但依然存在一些局限性，如反应条件苛刻，通常需要强碱或者高温；反应底物复杂，这就使得反应的效率不高，产率低，原子利用率不够，不符合绿色化学的发展理念。

此外，烯丙基作为一种具有高反应活性的基团，将其引入到化合物结构片段尤其是杂环结构片段或者通过烯丙基的转化得到更为丰富的分子结构一直都是化学工作者所追求的目标。在很多天然产物或者复杂化合物的合成过程中，可以通过烯丙基的引入和转化构建其关键结构，且烯丙基的引入也使得这些药物分子的生理活性大大提高。查阅相关文献得知，烯丙基的引入策略主要分为四种：第一种是通过C-H活化的方式实现C-H烯丙基化；第二种是通过有机金属试剂的转金属过程实现；第三种是通过分子内烯丙基迁移引入；第四种是以烯丙醇或者烯丙基卤化合物为底物通过过渡金属催化的策略。文献调研发现这些方法也存在相应的局限性，如C-H活化的策略往往需要导向基团的引入并且伴随反应条件苛刻等弊端；反应产率低以及原子利用率低等。

发明内容

为了解决以上现有技术的缺点和不足之处，本发明的目的在于提供一种4- 烯丙基-3,5-二取代异噁唑的合成方法。

本发明目的通过以下技术方案实现。

一种4-烯丙基-3,5-二取代异噁唑的合成方法，包括如下步骤：

在反应器中，加入式1结构的底物、3-溴丙烯、钯催化剂、添加剂和溶剂，在70-80℃下搅拌反应，反应产物经分离纯化，得到4-烯丙基-3,5-二取代异噁唑；

优选地，式1中R¹为甲基、各类供电子基苯基、各类吸电子基苯基、噻吩基、环戊基或环己基；R²为长链烷基、短链烷基、各类供电子基苯基、各类吸电子基苯基、噻吩基、环戊基或环己基。

优选地，式1中R¹、R²为单取代苯基或多取代苯基。

优选地，式1中R¹、R²为2-甲基苯基、3-甲基苯基或4-甲基苯基。

优选地，所述的钯催化剂是指醋酸钯；钯催化剂的用量与底物的摩尔比为 0.05:1-0.1:1。

优选地，所述的添加剂为正丁基溴化铵；所述正丁基溴化铵的加入量与底物的摩尔比为(1-1.2):1，进一步优选为1:1。

优选地，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

优选地，所述搅拌反应的温度为80℃。