[发明专利]苯酞类化合物在降尿酸中的用途

说明书

本发明属于药品领域，具体涉及一种苯酞类化合物在降尿酸中的新用途。该苯酞类化合物具有式(Ⅰ)所示的结构：R₁～R₇如本发明说明书的定义所示。本发明通过高尿酸血症动物模型发现，本发明的苯酞类化合物在体内促进尿酸排泄，具有显著的降尿酸作用，可以作为潜在的降尿酸或治疗痛风的药物。

技术领域

本发明属于药品领域，具体涉及苯酞类化合物在降尿酸中的新用途。

背景技术

尿酸是人类嘌呤化合物的最终代谢产物，嘌呤代谢紊乱则导致高尿酸血症。在正常的嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于416μmol/L，女性高于360μmol/L，即称为高尿酸血症(hyperuricemia)。痛风是由单钠尿酸盐(MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，临床主要表现为高尿酸血症、痛风性急性关节炎反复发作、痛风性慢性关节炎和痛风石、痛风性肾病以及肾尿酸结石等，重者可出现关节残疾和肾功能不全。此外，痛风常伴随腹型肥胖、高脂血症、高血压、Ⅱ型糖尿病及心血管病等疾病。痛风已成为继糖尿病后的第二大代谢类疾病，严重危害着人类的生命和健康。根据最近公布的《2017年中国痛风现状报告白皮书》，我国高尿酸血症患者人数已达1.7亿，其中痛风患者超过8000万人，而且正以9.7％的年增长率迅速增加；预计到2020年，我国的痛风人数将达到1亿。

目前，治疗高尿酸血症、痛风及痛风并发症，主要是通过对血液中的尿酸进行控制，其作用机制主要包括以下两种：(1)通过抑制黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)活性有效的抑制尿酸的形成，代表性药物有别嘌呤醇、非布司他等；(2)促进尿酸的排泄，代表性药物有丙磺舒、苯溴马隆等。然而，上述药物均的毒副作用通常较大，例如：别嘌呤醇可引发变态反应(发病率10-15％)、超敏综合症、骨髓抑制等严重的毒副作用；丙磺舒、苯溴马隆则具有刺激胃肠道、引发肾绞痛、激发痛风急性发作等副作用；非布司他会增加心血管系统疾病的风险，严重者可出现Stevens-Johnson综合征；而且，上述药物的耐受性普遍较低。综上，这些问题在一定程度上限制了这些药物的临床应用。因此，研究新型的治疗痛风的药物具有重要意义。

川芎为伞形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.的干燥根茎，为活血化瘀常用中药。化学成分主要包括苯酞类、少量的酚酸类和生物碱类。其中，《中国药典》2010年版中以阿魏酸作为其质量控制的指标，但是阿魏酸质量分数最高仅为0.9mg/g，也存在于其他中药中，无法准确控制川芎的质量。苯酞类化合物(phthalides)是一类相对较少的天然化合物，主要分布于伞形科的藁本属和当归属，如Ligusticum chuanxiong(川芎),Angelica sinensis(当归),Cnidium officinale(蛇床子),Angelica acutiloba(东当归),Ligusticum sinense(藁本)等。迄今为止，70多种苯酞类化合物(包括二氢，四氢和六氢衍生物，以及相关的二聚体)从伞形科的40种植物和来自其他科的四种植物中分离出来。目前，苯酞类化合物的药理学作用主要集中于其良好的抗细菌、抗真菌、杀虫、细胞毒性和抗炎镇痛等方面。

发明内容

为此，本发明要解决的技术问题是提供苯酞类化合物在降尿酸、治疗痛风中的新药理学用途。

为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案来实现的：

第一方面，本发明提供式(Ⅰ)所示的苯酞类化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物在制备具有降尿酸作用的药品中的应用，

其中，表示选自＝或-，两个相邻的不同时为＝；

R₁、R₂、R₄、R₇彼此独立地选自H或OH；