[发明专利]一种抗CVA16型手足口病的化合物及其合成方法

权利要求书

1.一种式Ⅰ所示的化合物，

2.权利要求1所述的化合物的衍生物，化学式如下：

其中，R为甲基、乙基、羧甲基、硝基、甲氧基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰氨基或苯基。

3.式I所示化合物或其衍生物的制备药物中的用途，所述药物指用于手足口病治疗或预防的药物，所述药物以权利要求1所述的式I所示化合物或权利要求2所示的衍生物作为药物活性成分。

4.式I所示化合物或其衍生物的制备药物中的用途，所述药物指用于抗CVA16型的药物，所述药物以权利要求1所述的式I所示化合物或权利要求2所示的衍生物作为抗CVA16型病毒的活性成分。

5.根据权利要求3或4所述的制药用途，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

6.权利要求1所述的式Ⅰ所示化合物的合成方法，其特征在于，采用以下所示的合成路线：

7.根据权利要求6所述的合成方法，包括如下合成步骤：

步骤1.

在圆底烧瓶中加入化合物1邻羟基苯甲酸、琥珀酸酐和吡啶，以4-二甲氨基吡啶为催化剂，加热至85-95℃反应4-6h；反应结束后，减压蒸馏除掉溶剂后，使用二氯甲烷和甲醇的混合液作为流动相进行柱色谱分离，得到化合物2；

步骤2.

圆底烧瓶中加入上述化合物2、二乙二醇单甲醚、催化剂二环己基碳二亚胺，和二氯甲烷，加热至回流，反应10-14h；反应结束后减压蒸馏除掉溶剂后，用二氯甲烷和甲醇的混合液作为流动相进行柱色谱分离，得到化合物4；

步骤3.

向圆底烧瓶中加入化合物4和DMF，在氮气保护条件下滴加二氯亚砜，室温下反应2-4h后，加入2-氨基-5-硝基噻唑，继续反应4-6h后，减压蒸馏去除溶剂后，用二氯甲烷和甲醇的混合液作为流动相进行柱色谱分离，得到浅黄色固体化合物I。

8.根据权利要求7所述的合成方法，所述合成步骤如下：

所述步骤1为：50ml圆底烧瓶中加入化合物1邻羟基苯甲酸1.38g，琥珀酸酐1.46g，吡啶15ml，催化剂4-二甲氨基吡啶2.47g，加热至90℃反应5h；反应结束后，减压蒸馏除掉溶剂后，使用体积比2：1的二氯甲烷:甲醇混合液作为流动相柱色谱分离，得到化合物2；

所述步骤2为：在50ml圆底烧瓶中加入2.38g化合物2，1.4g二乙二醇单甲醚，2.47g催化剂二环己基碳二亚胺和5ml二氯甲烷,加热至回流，反应12h；反应结束后减压蒸馏除掉溶剂后，之后用体积比3：1的二氯甲烷：甲醇混合液作为流动相柱色谱分离，得到化合物4；

所述步骤3为：向50ml圆底烧瓶中加入3.40g化合物4和15ml DMF，在氮气保护条件下滴加二氯亚砜，室温下反应3h后，加入1.56g 2-氨基-5-硝基噻唑，继续反应5h后，减压蒸馏去除溶剂后，使用体积比2：1的二氯甲烷:甲醇混合液作为流动相柱色谱分离，得到浅黄色固体化合物I。

9.权利要求2所述的式Ⅰ所示化合物的衍生物的合成方法，包括如下合成步骤：

步骤1.在圆底烧瓶中加入化合物1、琥珀酸酐和吡啶，以4-二甲氨基吡啶为催化剂，加热至85-95℃反应4-6h；反应结束后，减压蒸馏除掉溶剂后，使用二氯甲烷和甲醇的混合液作为流动相进行柱色谱分离，得到化合物2；

步骤2.圆底烧瓶中加入上述化合物2、二乙二醇单甲醚、催化剂二环己基碳二亚胺，和二氯甲烷，加热至回流，反应10-14h；反应结束后减压蒸馏除掉溶剂后，用二氯甲烷和甲醇的混合液作为流动相进行柱色谱分离，得到化合物4；

步骤3.向圆底烧瓶中加入化合物4和DMF，在氮气保护条件下滴加二氯亚砜，室温下反应2-4h后，加入2-氨基-5-硝基噻唑，继续反应4-6h后，减压蒸馏去除溶剂后，用二氯甲烷和甲醇的混合液作为流动相进行柱色谱分离，得到浅黄色固体式Ⅰ所示化合物的衍生物；

所述化合物1为为，其中R为甲基、乙基、羧甲基、硝基、甲氧基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰氨基或苯基。

10.根据权利要求9所述的合成方法，所述合成步骤如下：

所述步骤1为：50ml圆底烧瓶中加入10mmol化合物1，琥珀酸酐1.46g，吡啶15ml，催化剂4-二甲氨基吡啶2.47g，加热至90℃反应5h；反应结束后，减压蒸馏除掉溶剂后，使用体积比2：1的二氯甲烷:甲醇混合液作为流动相柱色谱分离，得到化合物2；

所述步骤2为：在50ml圆底烧瓶中加入2.38g化合物2，1.4g二乙二醇单甲醚，2.47g催化剂二环己基碳二亚胺和5ml二氯甲烷,加热至回流，反应12h；反应结束后减压蒸馏除掉溶剂后，之后用体积比3：1的二氯甲烷：甲醇混合液作为流动相柱色谱分离，得到化合物4；

所述步骤3为：向50ml圆底烧瓶中加入3.40g化合物4和15ml DMF，在氮气保护条件下滴加二氯亚砜，室温下反应3h后，加入1.56g 2-氨基-5-硝基噻唑，继续反应5h后，减压蒸馏去除溶剂后，使用体积比2：1的二氯甲烷:甲醇混合液作为流动相柱色谱分离，得到浅黄色固体式Ⅰ所示化合物的衍生物。