[发明专利]一种缩宫素原料的制备方法及其药物组合物和制剂

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种缩宫素原料的制备方法及其药物组合物和制剂，该药物组合物原辅料为：缩宫素原料、L‑谷氨酸、甘氨酸；该方法采用1‑丁醇为溶剂，溶解缩宫素粗品后，加入一定比例的异丙醇和环己醇，降温至一定温度后，析出沉淀，重复操作获得新的缩宫素原料，该原料杂质含量低，稳定性高；以本发明纯化方法得到的缩宫素原料，加入一定比例的L‑谷氨酸和甘氨酸制备成冻干粉针剂，稳定性研究表明，本发明得到粉针剂质量更加优秀。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域。具体涉及一种缩宫素原料的制备方法及其药物组合物和制剂。

背景技术

缩宫素(oxytocin，OT)于1895年被发现，是具有一个二硫键的九肽酰胺，又名催产素，是一种哺乳动物激素，主要由下丘脑视上核和室旁核的神经分泌大细胞系统分泌产生，从垂体后叶释放入血液，沿血液循环到达远端的器官发挥作用，在临床上被广泛用于引产、催产及预防因分娩后子宫乏力引起的大出血，是目前美国FDA唯一认可用于临床引产的药物。其分子量1007.2Da，分子式C43H66N12O12S2，等电点7.7，易溶于水，溶于丙酮、丁醇和稀醋酸，不溶于乙醚和石油醚，干品稳定，pH3.8～4.4的酸性溶液中较稳定，碱性溶液中不稳定。早年药用缩宫素的生产采用从动物垂体后叶组织中提取的方式，存在病毒灭活、除过敏原、除热原等安全性问题，且提取物中存在难分离结构近似物，即后叶加压素。我国自1969年第一次合成缩宫素以来，国内30余家缩宫素制剂生产厂家均采用九肽酰胺经钠-液氨法消除、缩合的办法合成缩宫素，最终产品的纯化过程较复杂，产品纯度低、收率低，这也是导致临床出现部分不良反应的因素之一。化学合成缩宫素粗品中的主要杂质，是一些与目标多肽结构类似的杂肽，例如氨基酸消旋化产生的非对映异构体、部分氨基酸未连接上产生的缺失肽、肽键断裂产生的断裂肽，以及氧化不彻底产生的还原态开环肽等。因此，研究开发一种新的纯化方法，获得杂质含量低、稳定性好的缩宫素原料，制备成质量优异的缩宫素制剂，具有重要意义。

发明内容

基于上述原因，申请人经过多次创造性试验，得到一种新的纯化缩宫素粗品的方法，该方法采用1-丁醇为溶剂，溶解缩宫素粗品后，加入一定比例的异丙醇和环己醇，降温至一定温度后，析出沉淀，重复操作获得新的缩宫素原料，该原料杂质含量低，稳定性高；以本发明纯化方法得到的缩宫素原料，加入一定比例的L-谷氨酸和甘氨酸制备成冻干粉针剂，稳定性研究表明，本发明得到粉针剂质量更加优秀。

本发明通过下述技术方案实现的。

一种含有缩宫素的药物组合物，该药物组合物原辅料为：缩宫素原料、L-谷氨酸、甘氨酸。

其中L-谷氨酸与甘氨酸重量比为50：1：3.3-4.5。。

其中药物组合原辅料制备成注射液。

其中注射液的制备方法为：

取注射用水，加入甘氨酸，搅拌均匀，加入缩宫素原料，加入L-谷氨酸，加入注射用水，0.22μm滤芯过滤，灌装，得到注射液。

其中缩宫素原料的制备方法为：

取缩宫素粗品，加入1-丁醇，加热至30-40℃，加入异丙醇和环己醇，降温至5-10℃，静置12-24小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤后，再加入1-丁醇溶解完全，加入异丙醇和环己醇，降温至0-5℃，静置12-24小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤后，冷冻干燥，得到缩宫素原料。

其中缩宫素粗品重量与1-丁醇的重量比为1:3-5。

其中缩宫素粗品重量与异丙醇、环己醇的重量比为1:10-20：0.3-0.8。

本发明的发明目的为：

(1)本发明通过1-丁醇溶解缩宫素粗品，加入异丙醇和环己醇，低温下析出沉淀，重复操作，获得新晶型的缩宫素原料，该原料具有杂质含量低、纯度高、稳定性好等优点，更适合作为注射制剂原料应用。