[发明专利]一种阿奇霉素重排杂质R的合成方法

说明书

本发明属于化学技术领域，具体涉及一种阿奇霉素重排杂质R的合成方法。其主要步骤为：（3R,4R,5S,6R,9R,10S,11S,12R,13R,15R,Z）‑12‑[[3,4,6‑三脱氧‑3‑（二甲氨基）‑β‑D‑木‑已吡喃糖基]氧]‑6‑乙基‑4,5‑二羟基‑10‑[（2,6‑二脱氧‑3‑C‑甲基‑3‑O‑甲基‑a‑L‑核‑已吡喃糖基）氧]‑3,5,9,11,13,15‑六甲基‑7,16‑二氧‑2‑氮杂双环[11.2.1]十六烷‑1‑烯‑8‑酮(化合物Ⅱ）经过酸化重排，精制后得到纯度＞99.5%以上的重排杂质R。合成的高纯度阿奇霉素重排杂质R作为成品检测的杂质标准品，有利于加强对该杂质的定位和定性，提高对阿奇霉素原料药的质量控制。

技术领域

本发明属于化学技术领域，具体涉及一种阿奇霉素重排杂质R的合成方法。

背景技术

阿奇霉素化学名称为-(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-已吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15酮，作为第二代大环内酯类抗生素，与红霉素相比，阿奇霉素的化学稳定性增强，降低了红霉素因为酸性降解而失去活性的问题，提高了血药浓度，大大延长了半衰期，被用于呼吸道、皮肤、泌尿系统和软组织感染的药物。该药已被列入《国家基本药品名录》，具有广阔的市场前景。目前我国年产阿奇霉素超过1000吨，是世界上阿奇霉素主要的生产国。

阿奇霉素重排杂质R是阿奇霉素中国药典中重要的杂质，其是阿奇霉素关键中间体红霉素A 6,9-亚胺醚的同分异构体。经检索目前无合成该杂质的方法，因此合成该杂质并确定其结构、研究其形成机理，对阿奇霉素工艺优化和质量提升有重要意义。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提出了一种阿奇霉素重排杂质R的合成方法。

本发明技术方案：

一种阿奇霉素重排杂质R的合成方法，阿奇霉素重排杂质R结构如下：

所述阿奇霉素重排杂质R按照以下路线进行合成：

主要包含以下两个步骤：

3)化合物Ⅱ加入溶剂1，试剂2升温搅拌反应；加水洗涤，分层，取有机层，减压蒸馏回收有机层溶剂1，得杂质粗品；

4)精制：将杂质粗品中加入溶剂3重结晶得到阿奇霉素重排杂质R；

所述化合物Ⅱ为3R,4R,5S,6R,9R,10S,11S,12R,13R,15R,Z)-12-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-6-乙基-4,5-二羟基-10-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-已吡喃糖基)氧]-3,5,9,11,13,15-六甲基-7,16-二氧-2-氮杂双环[11.2.1]十六烷-1-烯-8-酮。

优选地，所述步骤1)溶剂1为二氯甲烷，试剂2为5％盐酸。

优选地，所述化合物Ⅱ与二氯甲烷的固液比为1：4～6；

优选地，所述化合物Ⅱ与5％盐酸的固液比为1：0.18～0.22。

优选地，所述步骤1)反应温度为35～45℃，反应时间为4～6h。

优选地，所述步骤2)溶剂3为精制溶剂丙酮，杂质粗品与丙酮的固液比为1：0.4～0.6。

本发明有益效果如下：