[发明专利]阿加来必在制备Stargardt黄斑变性疾病的药物中的用途

说明书

本发明公开了阿加来必在制备Stargardt黄斑变性疾病的药物中的用途，尤其是I型Stargardt黄斑变性疾病。阿加来必不仅对视网膜色素上皮细胞起到保护作用，也对感光细胞起到保护作用，且对于全身脏器功能无影响，无遗传毒性，安全性高，给药简便。

技术领域

本发明涉及Stargardt黄斑变性疾病的药物技术领域，具体涉及阿加来必在制备Stargardt黄斑变性疾病的药物中的用途。

背景技术

Stargardt黄斑变性是最常见的遗传性视网膜黄斑变性疾病，其中I型Stargardt黄斑变性(Stargardt disease type 1，STGD1)是一类由Abca4基因突变引起的早发型常染色体隐性遗传眼病，最早在1909年由德国眼科学家Karl Stargardt报道，其发病率大约为每8000～10000人中1人患病，占视网膜黄斑变性疾病的7％左右。目前已报道的引起STGD1的Abca4突变超过900个以上，患者的发病年龄和严重程度均表现出巨大异质性。STGD1患者多在少年或青年时期发病，但也有部分患者在成年以后发病，一般认为发病时间越早视网膜退化越严重，治疗预后越差。ABCA4是视网膜特异性表达ATP结合盒式转运蛋白，用于在感光细胞外节盘膜中运输N-retinylidene-phosphatidylethanolamine(N-ret-PE)，它的功能缺失导致视觉循环副产物如A2E等脂褐素在视网膜色素上皮细胞中大量积累，临床表现为双侧中心视力下降、色觉障碍、中心视力盲点、黄斑变性、黄斑区色素上皮细胞变性、感光细胞退化、视网膜后极部色素上皮细胞出现黄白色斑点沉积等。

目前STGD1仍然缺乏公认可行的治疗方法，但由于该类疾病对于儿童以及劳动年龄人口视力的不可逆性影响，其临床治疗药物及疗法的开发是研究的重点，已备案开展多项临床前研究。对于STGD1的治疗方法主要集中于基因替代疗法、干细胞疗法和药物干预：1.、基因替代疗法：将正常的Abca4基因整合进入腺病毒载体送入患者眼内表达，但是Abca4基因含有50个外显子，基因长度为6.8kb，超过可以运载外源基因进入视网膜细胞的腺病毒载体的承载量(4.7kb)，目前已有研究将Abca4基因整合进入有更大承载量的慢病毒载体进行基因传递，但其治疗效果尚不明确；2、干细胞疗法：采用人胚胎干细胞体外分化产生成熟的视网膜色素上皮细胞并通过移植替代已退化细胞从而达到治疗的目的。但是与表型类似的干性年龄相关性黄斑变性相比，STGD1患者伴随视网膜色素上皮细胞变性的同时发生感光细胞的死亡和脉络膜退化，因此移植后的视网膜色素上皮细胞由于缺乏脉络膜的营养供给不能长久的维持功能，感光细胞退化所引起的视力下降也无法复原，影响其治疗效果；3、药物干预：ABCA4是视循环中将全反式视黄醛(all-trans-retinaldehye，atRAL)再生为11-顺式视黄醛(11-cis-retinaldehyde,11-cis-RAL)的关键转运蛋白，其致病机理主要认为是视循环副产物如A2E等在视网膜的大量累积，因此视觉循环调节剂是STGD1治疗药物开发的主要发展方向。(a)ALK-001(C20-D3-vitamin A)：将维生素A中C20位的氢替换为氘，在Abca4^-/-小鼠中可有效降低A2E的沉积，目前已完成Ⅰ期临床试验，进入Ⅱ期临床阶段；(b)Fenretinide(N-(4-hydroxyphenyl)retinamide，4-HRP)：维生素A的合成衍生物，可以与维生素A竞争结合视黄醇结合蛋白(retinol binding protein)，并与RBP形成稳定复合物通过肾脏代谢排出，从而有效降低A2E的生成。但是，已有报道显示Fenretinide可以诱导视网膜色素上皮细胞凋亡，在小鼠模型中诱导血管肉瘤的形成，并可能具有致畸作用，同时它对于视觉循环的作用也缺乏长期评估的结果，因此需要进一步的深入研究；(c)A1120(2-(4-(2-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-1-carboxamido)benzoic acid)：可以有效结合视黄醇结合蛋白4(RBP4)从而降低A2E的形成，与Fenretinide作用原理类似，但其在STGD1中的治疗效果仍缺乏数据支持。