[发明专利]一种提高乙酰氨基阿维菌素稳定性的方法

说明书

本发明提供了一种提高乙酰氨基阿维菌素稳定性的方法，向乙酰氨基阿维菌素乙酰化反应液中加入抗氧化剂A，进行浓缩、干燥，结晶，得到乙酰氨基阿维菌素湿粉，然后将所得湿粉在氮气环境中进行干燥，即可得到乙酰氨基阿维菌素精制粉；所述抗氧化剂A包括维生素C，或维生素C与维生素E的混合物。本发明方法简单，易于操作，所得产品稳定性好，解决了现有乙酰氨基阿维菌素产品稳定性差的问题，在2~8℃下储存至少24个月，储存后，所得产品中有效含量基本保持不变，大幅提高了产品的稳定性，延长了乙酰氨基阿维菌素产品的保质期，适于规模化生产，具有广泛的工业应用前景。

技术领域

本发明涉及一种提高大环内酯类抗生素稳定性的方法，具体地说是涉及一种提高乙酰氨基阿维菌素稳定性的方法。

背景技术

乙酰氨基阿维菌素是1996 年美国Merck 公司开发的一种大环内酯类抗生素，主要作用于寄生虫的神经系统，促进γ-氨基丁酸释放，打开氯离子通道，阻止向肌肉的兴奋传递，最终引起寄生虫麻痹致死，对绝大多数线虫和节肢昆虫有很强的杀灭作用。

乙酰氨基阿维菌素是由阿维菌素 B1 (AVM B1)半合成得到的，具有高生物活性及低毒性（对哺乳动物及水生生物），是高效、广谱、低残留的兽用最新一代祛虫药物，主要用于防治畜类（特别是产乳期）的寄生虫、虱、螨、蝇等各种内外寄生虫，应用于奶牛和肉牛时无需休药期。由于其对家畜体内外各种寄生虫的极高活性，以及在乳品中极低的分配系数，使其成为第一个可用于各种家畜任何生长期的杀虫剂，是一种防治家畜体内外各种寄生虫的首选药剂。

目前市场上应用较多的广谱抗寄生虫药是伊维菌素，奶/血分配系数较高（1.1），应用于泌乳期奶牛，需要废弃35天的牛奶；应用于肉牛需要28天的休药期，而乙酰氨基阿维菌素奶/血分配系数低（0.17），是目前唯一可应用于哺乳期奶牛和肉牛且不需休药期的广谱抗寄生虫药，因此，其具有良好的市场前景。

乙酰氨基阿维菌素合成是首先将AVMB1的C5-OH保护起来，然后将C4″-OH氧化为羰基，再经胺化还原，在C4″上引入氨基，最后除去C5上的保护基，在C4″上进行乙酰化反应得到乙酰胺基阿维菌素。

本公司之前的专利CN105001289B提供了一种乙酰氨基阿维菌素的精制方法，解决了产品纯度低和溶媒残留量的高的问题，其工艺流程图如图1所示。然而，在上述工艺中还存在如下技术问题：由于乙酰氨基阿维菌素本身化学结构中酰胺键的不稳定特点，致使该产品极易氧化，稳定性差，且在2~8℃储藏产品（如24个月）过程中，质量下降速度较快。

发明内容

本发明的目的就是提供一种提高乙酰氨基阿维菌素稳定性的方法，以解决乙酰氨基阿维菌素产品稳定性差，储藏时产品质量下降速度较快的问题。

本发明的目的是这样实现的：

一种提高乙酰氨基阿维菌素稳定性的方法，向乙酰氨基阿维菌素乙酰化反应液中加入抗氧化剂A，进行浓缩、干燥，结晶，得到乙酰氨基阿维菌素湿粉，然后将所得湿粉在氮气环境中进行干燥，即可得到乙酰氨基阿维菌素精制粉；

所述抗氧化剂A包括维生素C，或维生素C与维生素E的混合物。

优选地，所述抗氧化剂A包括维生素C与维生素E的混合物，维生素C的质量分数≥10%且＜100%，维生素E的质量分数>0且≤90%。

更优选地，所述抗氧化剂A为维生素C与维生素E的混合物，维生素C的质量分数为50%，维生素E的质量分数为50%。

所加入的抗氧化剂A与阿维菌素的质量比为0.15~0.75g∶100g。

所述乙酰氨基阿维菌素乙酰化反应液是将阿维菌素经保护、氧化反应，胺化、脱保护和乙酰化反应后制得的反应液，所述保护、氧化反应，胺化、脱保护和乙酰化反应可采用现有的工艺条件。