[发明专利]T细胞受体缺陷型T细胞组合物

权利要求书

1.一种产生分离的T细胞受体(TCR)缺陷型T细胞的方法，其包括在所述T细胞中表达至少一种TCR抑制分子(TIM)，所述至少一种TIM通过减少或阻断TCR复合物的组分的表达而使所述TCR复合物不稳定，其中所述至少一种TIM是由SEQ ID NO:95或SEQ ID NO:101的氨基酸序列组成的TIM。

2.如权利要求1所述的方法，其中至少一种TIM是由SEQ ID NO:94或100的核酸序列编码的TIM。

3.如权利要求1所述的方法，其中T细胞被进一步工程化来表达嵌合抗原受体(CAR)。

4.如权利要求3所述的方法，其中CAR包括以下中的一种或多种：NKG2D、NKG2A、NKG2C、NKG2F、LLT1、AICL、CD26、NKRP1、NKp30、NKp44、NKp46、CD244(2B4)、DNAM-1或NKp80多肽、Fv、从NKG2D、NKG2A、NKG2C、NKG2F、LLT1、AICL、CD26、NKRP1、NKp30、NKp44、NKp46、CD244(2B4)、DNAM-1以及NKp80获得的配体结合结构域，或抗肿瘤抗体。

5.如权利要求3或4所述的方法，其中CAR包括选自CD3-ξ、Dap10、CD28、41BB和CD40L的至少一种信号传导结构域。

6.如权利要求3或4所述的方法，其中CAR包括连接至CD3ξ的细胞质结构域的NKG2D受体。

7.如权利要求3或4所述的方法，其中CAR包括结合以下中至少一种的多肽：MIC-A、MIC-B、Her2neu、EGFR、间皮素、CD38、CD20、CD19、PSA、MUC1、MUC2、MUC3A、MUC3B、MUC4、MUC5AC、MUC5B、MUC6、MUC7、MUC8、MUC12、MUC13、MUC15、MUC16、MUC17、MUC19、MUC20、雌激素受体、黄体酮受体、RON、或ULBP/RAET1家族成员。

8.如权利要求7所述的方法，其中ULBP/RAET1家族成员包括ULBP1、ULBP2、ULBP3、ULBP4、ULBP5或ULBP6。

9.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中T细胞是人T细胞。

10.如权利要求9所述的方法，其中与没有通过引入至少一种TIM进行修饰的相同人供体所分离的原代人T细胞引出的移植物抗宿主病(GVHD)应答相比，修饰的原代人T细胞在组织不相容人接受者中引出减少的GVHD应答。

11.如权利要求9所述的方法，其中修饰的原代人T细胞引出减少的移植物抗宿主病(GVHD)应答，其中与没有通过引入至少一种TIM进行修饰的相同人供体所分离的原代人T细胞相比，通过修饰的原代人T细胞引出γ干扰素的减少的表达或不会引出γ干扰素的表达增加来证实减少的GVHD应答。

12.由权利要求10或11所述的方法所产生的修饰的原代人T细胞。

13.药物组合物，其包含权利要求12所述的修饰的原代人T细胞。

14.权利要求12的修饰的原代人T细胞或含有权利要求13的药物组合物的组合物在制备用于治疗癌症或感染疾病的药物中的用途。

15.表达载体，其含有编码由SEQ ID NO:95或101组成的TIM的核酸，所述核酸在将其引入宿主细胞的情况下表达所述TIM。

16.如权利要求15所述的载体，其中编码TIM的核酸序列为SEQ ID NO:94或100的核酸序列。

17.细胞，其表达SEQ ID NO:95或101的TIM。