[发明专利]一种计算机辅助先导药物优化设计的亲和自由能分解算法

权利要求书

1.一种计算机辅助先导药物优化设计的亲和自由能分解算法，其特征在于，所述算法将先导药物的亲和自由能分解为先导药物和靶标蛋白的若干结构组件的能量或熵的贡献，以及所述若干结构组件之间相互作用力的能量或熵的贡献；

所述算法具体包括以下步骤：

(1)利用通式(I)计算先导药物、靶标蛋白、先导药物和靶标蛋白的结合物之间的亲和自由能；

ΔG^o＝ΔU+ΔW-TΔS^o (I)

其中，通式(I)中的角括号表示玻尔兹曼平均；等式左边ΔG^o表示亲和自由能；等式右边，ΔU表示亲和作用时平均分子势能变化、ΔW表示平均溶剂化能的变化、TΔS^o构型熵的变化；

(2)利用通式(II)将步骤(1)中的所述平均分子势能分解为三个部分；

ΔU＝ΔU_P+ΔU_L+ΔU_PL (II)

其中，通式(II)中的下标P、L、PL分别代表自由态蛋白靶标、自由态先导药物以及蛋白靶标和先导药物的结合态；

(3)将通式(II)中的各项平均分子势能在基于原子或基团的情况下进一步分解键价分子势能或非键价分子势能；

若分解基于原子，原子i的LJ范德华力的分解得到通式(III)；

通式(III)中，原子i亲和作用时的LJ范德华力表示为原子i与体系内所有其他原子(j)之间在结合态(Bound)与自由态(Free)的作用力差值；

若分解基于基团，基团g的LJ范德华力的分解得到通式(IV)；

通式(IV)中，第一项求和表示在基团g中的所有成对原子(i，j)之间在结合态(Bound)与自由态(Free)的作用力差值的总和；第二项求和表示在基团g中的原子i与不在基团g中的原子j之间在结合态(Bound)与自由态(Free)的作用力差值的总和；

(4)利用步骤(1)(2)(3)中的亲和自由能分解算法可计算出先导药物上结构组件与靶标蛋白之间的自由能，通过在数据库中查找可替代基团；计算可替代基团与靶标蛋白之间的自由能，从数据库中快速筛选出最佳的替代基团，优化得到新的先导药物。

2.根据权利要求1所述的一种计算机辅助先导药物优化设计的亲和自由能分解算法，其特征在于，步骤(1)中的通式(I)的平均溶剂化能的变化通过对表面可接触面积估计以及PB溶剂化模型计算；构型熵的变化通过全原子的简正波分析法计算。

3.根据权利要求1所述的一种计算机辅助先导药物优化设计的亲和自由能分解算法，其特征在于，步骤(3)中的键价分子势能包括键长、键角或二面角；非键价分子势能包括LJ范德华力或库伦静电力。