[发明专利]一种制备泼尼卡松中间体的方法

说明书

本发明涉及一种泼尼卡松关键中间体(如式III所示化合物)的制备方法，该方法以式II化合物为原料，用水和乙醇作为溶剂，在酸性条件下，经水解反应得到式III化合物。与现有技术相比，该方法提高了式II化合物的转化率，解决了式III化合物不易分离纯化、难析晶等问题，能方便快捷地得到高纯度的式III化合物，适合应用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及泼尼卡松中间体的制备方法。

背景技术

泼尼卡松(11β，17，21-三羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17-(乙基碳酸酯)-21-丙酸酯，如式 IV所示)是一种不含卤素的供局部使用的强效肾上腺皮质激素类药物，有明显的抗炎、抗过 敏、抗渗出和止痒作用，还能轻微影响胶原的合成和人体皮肤成纤维细胞的生长。

式III化合物是制备泼尼卡松的关键中间体，其结构式如下：

现阶段，式III化合物及泼尼卡松的合成方法主要有以下几种：

方法一、专利US4242334和文献Stache，U，Fritsch，W，Rupp，H等人(Arzneim-Forsch，1985，35，2， 1753-1757)公开了泼尼卡松的合成方法，其中就涉及到所述中间体III的制备方法，其合成路线如下：

方法二、杨健等人(中国医药工业杂志，1999，3，11，590)改进了方法一，在制备式II化 合物时，用四氢呋喃代替1，4-二氧六环作溶剂，并用硅胶柱层析分离式III化合物，浓缩后加 入乙醚研磨得到式III化合物结晶。

在以上方法一和方法二中，式II化合物水解为式III化合物时，都会发生副反应生成式I 和式V化合物，导致反应转化率很低。此外，方法二用柱层析分离式III化合物，浓缩后再加 入乙醚研磨结晶，收率低且不适于放大生产，其收率只有36％。

方法三、专利CN101200484B公开了以式II化合物为原料，以水和甲醇为溶剂，加入氯 化铝盐酸溶液，过滤，浓缩析晶，甩滤，干燥，得到式III化合物。

该方法并不能有效提高式II化合物的水解转化率，后处理也不能直接得到式III化合物固 体；此外，该方法以甲醇做溶剂，式III化合物很容易与甲醇发生酯交换反应，导致收率下降。 该方法收率可达50％，所得式III化合物的含量为95.2％。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的各种问题，本发明提供一种合成泼尼卡松关键中间体的方 法，该方法大大提高了式II化合物的转化率，解决了式III化合物不易分离纯化、难析晶等问 题，能方便快捷地得到高纯度的式III化合物，适合应用于工业化生产。

具体而言，本发明提供的合成式III化合物方法为：以化合物II为原料，通过水解反应得 到泼尼卡松关键中间体式III化合物。其反应式如下：

上述式II化合物在水与C1-C4的低级脂肪醇、丙酮、乙腈或二氧六环中的任一种或几种 组合的混合溶剂中，在酸性条件下，在10-60℃反应温度下，经水解反应得到式III化合物。

优选的，所述混合溶剂为水与甲醇、乙醇或丙酮的混合物；更优选为水与乙醇的混合物。

优选的，所述酸为硫酸、盐酸、磷酸、乙酸、丙酸、草酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、氯化铵；更优选为乙酸、丙酸、氯化铵；最优选为氯化铵。

优选的，所述反应温度为20-50℃；更优选为为35-45℃。

本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：