[发明专利]基于光响应聚合的超小氧化铁纳米探针及其制备和应用

说明书

本发明涉及一种基于光响应聚合的超小氧化铁纳米探针及其制备和应用。该纳米探针由表面修饰了NH₂‑PEG‑(DA)‑FA的超小氧化铁纳米颗粒组成。制备方法包括：Fe₃O₄‑COOH NPs制备，DA制备，活化的NHS‑DA制备，NH₂‑PEG‑(DA)‑FA制备，Fe₃O₄‑PEG‑(DA)‑FA NPs制备。该纳米探针具有优异的生物相容性，长的血液循环时间和特异性靶向炎症功能。制备方法简单，成本低，具有产业化实施的前景。

技术领域

本发明属于T₁/T₂双模态MR成像探针及其制备和应用领域，特别涉及一种基于光响应聚合的超小氧化铁纳米探针及其制备方法和应用。

背景技术

精准医学的前提是对疾病的精准诊断并指导个性化治疗来提高治疗的效果。对于致命的炎症感染疾病而言，非侵入式的磁共振成像(MRI)技术由于高空间分辨率可以实现对炎症的精准成像诊断，从而提高炎症感染的治疗效果。MRI的造影剂分为T₁阳性造影剂(顺磁性材料)和T₂阴性造影剂(超顺磁性材料)两种。T₁/T₂双模态MRI有利于克服两种成像各自的不足和联合两种成像的优势来提高诊断的准确率。目前，T₁/T₂双模态MRI造影剂的设计通常是将两种或两种以上不同成像功能的MRI造影剂整合到同一个纳米器件中，如将T₁阳性造影剂-钆(Gd)或锰(Mn)试剂与T₂阴性造影剂-超顺磁性氧化铁等整合到一个纳米系统中用于T₁/T₂双模态MRI。然而，这种整合通常是复杂的，而且Gd-和Mn-试剂对人体也是具有较大的毒性。近年来的研究发现粒径小于3nm的超小氧化铁具有优异的T₁MRI效果，而且超小氧化铁由于小尺寸而具有避免快速肾清除的能力和容易从伤口渗透过血管进入病灶(Luo Y.et al.Nanoscale.2015,7:14538-14546.)。然而，小尺寸也导致超小氧化铁更容易反进入血液循环，从而使其无法有效地在病灶处聚集。另外，许多研究结果表明，大尺寸的纳米颗粒可以限制其从病灶溢出重新进入血液循环而增加病灶处的聚集，以及叶酸分子(FA)的修饰具有特异性靶向炎症的功能。因此，我们希望能通过一种新的策略来实现超小氧化铁聚合为大尺寸氧化铁而增强其在关节炎处的聚集以及实现对关节炎的T₁/T₂双模态MRI。

目前虽然已经发展了少量具有聚合功能的纳米颗粒，如超小氧化铁自组装成大尺寸团簇(Wang,L.et al.ACS Nano.2017,11:4582-4592.)和巯基化金纳米颗粒的自组装聚合(Deng,H.et al.Adv.Mater.2015,27:3645-3653.)，但这几种纳米颗粒和自组装方法都完全不适合用于体内的精准可控的聚合。此外，一些具有pH敏感聚合的金纳米颗粒或酶敏感聚合的氧化铁在肿瘤微环境能实现响应聚合用于肿瘤的诊疗。然而，这些微环境响应聚合颗粒由于在复杂的生物系统(血液核酸酶的敏感和诱导免疫应答)的影响而导致不规则或无效的聚合。而且许多炎症环境也不具备这种pH微环境或特定的酶环境，不能实现pH或酶响应聚合。光响应聚合技术能克服上述问题而实现纳米颗粒在炎症处的精准控制聚合。在过去的几年中，许多光响应聚合纳米颗粒基于光响应分子的修饰在体外的应用已被研究。然后，光响应聚合的超小氧化铁在体内的自组装及精准诊断应用从未实现过，以及光响应开关的合成通常很复杂。因此，发展一种新的策略利用超时空精准可控的光响应聚合超小氧化铁来增加其关节炎处聚集和用于关节炎的T₁/T₂双模态MRI是非常有意义的。

检索国内外有关关节炎的T₁/T₂双模态MRI纳米探针方面的文献和专利结果表明，目前还没有发现基于光响应聚合的超小氧化铁纳米探针及其制备和靶向关节炎T₁/T₂双模态MRI诊断应用方面的报道。