[发明专利]培哚普利消旋体及其中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种培哚普利消旋体及其中间体的制备方法，该方法包括将N‑丙酰基吲哚‑2‑羧酸在卤化试剂的作用下先卤化，得到的卤化产物再经胺化合物取代、催化氢化还原，得到培哚普利消旋体。与现有技术相比，本发明的反应原料廉价易得、总收率高达64％、产品纯度高，更适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体地说涉及一种培哚普利消旋体的制备方法及其中间体及其制备方法。

背景技术

培哚普利，化学名为(2S，2aS，7aS)-1{(S)-N-[(S)-1-乙酯基丁基]丙氨酰}八氢-1H-吲哚-2-羧酸，化学结构式如下所示：

它的主要性质是抑制血管紧张素I转化酶(或激肽酶II)，这一方面阻止十肽血管紧张素I转化为八肽血管紧张素II(血管收缩剂)，另一方面阻止缓激肽(血管扩张剂)讲解为无活性的肽。这两种作用有利于培哚普利在心血管疾病，尤其是高动脉压和心力衰竭中的有益作用。

鉴于该化合物的药用价值，重要的是能够通过有效的合成方法获得该化合物并且可转化为工业化规模，以良好的产率和纯度生成培哚普利。

目前，工业上合成培哚普利的主流方法如欧洲专利EP0308341所公开的技术方案。该专利优先权为FR00008792，申请日2000年07月06日，该方法是将(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-甲酸苄基酯与N-[(S)-1-羧酸丁基]-(S)-丙氨酸乙酯在二环己基碳二亚胺存在下偶联，然后通过催化氢化使杂环的羧酸基团去保护来进行。该方法因需要用到昂贵的偶联剂二环己基碳二亚胺，因此工业化成本高。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种不需要二环己基碳二亚胺即可实现培哚普利消旋体制备的方法，本发明还有一个目的是提供一种新的用于制备培哚普利消旋体的中间体，本发明还有一个目的是提供前述中间体的制备方法。

一种用于制备培哚普利消旋体的中间体，化学名称为N-丙酰基吲哚-2-羧酸，其如式(I)所示：

对于前述中间体的合成方法，是以苯肼和丙酮酸乙酯为原料，通过如下合成路线获得的：

其中，将苯肼溶于石油醚中，于5-20℃下滴加丙酮酸乙酯，控制反应体系温度在20-30℃，搅拌反应2小时获得淡黄色的化合物II。优选地，苯肼与丙酮酸乙酯的摩尔比为1∶1-1.05。

将多聚磷酸预热至45-55℃，加入乙醇，反应温度在80-120℃下分批加入化合物II中，于90-100℃反应1-2小时，获得析出的化合物III，其为淡黄色固体化合物。优选地，化合物II与多聚磷酸的摩尔比为1∶1-1.3。

将化合物III在水和氢氧化钠的作用下发生水解反应，再经脱色、酸化，获得化合物IV，吲哚-2-羧酸。所述脱色步骤可采用活性炭脱色，酸化可选用盐酸进行反应。化合物III与氢氧化钠反应的摩尔比为1∶1-4。

其中，将化合物IV溶解，在10-20℃下滴加三乙胺和丙酰氯并搅拌反应1-2小时，然后分批加入到0-10℃的水中并维持恒定温度，滴加30％浓盐酸，搅拌0.5-1小时，化合物I。优选地，化合物IV与丙酰氯的摩尔比为1∶1-1.2；化合物IV与三乙胺的摩尔比为1∶1-2。

将前述化合物I按照如下合成路线制备获得培哚普利消旋体：

化合物I在卤化试剂的作用下发生卤化反应得到化合物V，式(V)所示化合物中，X选自Cl或Br。化合物V与2-氨基戊酸乙酯发生取代反应得到化合物VI，化合物VI经氢化还原反应得到培哚普利消旋体。