[发明专利]一种苯酞类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种苯酞类衍生物，该衍生物的结构如下：。本发明还公开了该衍生物的制备方法和应用。通过本发明的结构改造得到苯酞类化合物，增强了苯酞类化合物的化学稳定性和药理活性，有助于提高该类化合物的成药性。

技术领域

本发明属于有机合成化学领域，涉及一种苯酞类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

自然界中伞形科植物中当归属和藁本属的植物均含有苯酞类化合物，如当归和川芎等药用植物，该类化合物为植物挥发油的主要成分，大都具有浓烈的芳香气味，在植物中具有丰富的含量，且化合物结构类型较多，该类化合物普遍具有化学不稳定性，单独存在遇环境中的光、热以及酶等容易氧化或降解。但该类化合物普遍具有较好的药理活性，如抗氧化、抗血小板聚集、促进微循环、镇痛消炎、中枢神经保护以及抗肿瘤等显著的药理活性。藁本内酯是（ligustilide）传统中药当归、川芎等伞形科植物挥发油中的主要药理活性成分，其含量高达1%左右，具有显著的心脑血管药理活性，国内外学者对藁本内酯的药理活性曾经和正在进行大量的研究工作，发表了相关的药理活性研究成果，如藁本内酯对脑神经保护，改善微循环，舒张血管，抑制血管平滑肌细胞增殖，抗抑郁，抗阿尔茨海默症，镇痛消炎等重要药理作用，同时研究人员对于藁本内酯的药理研究成果进行了大量的综述（A.Douglas Kinghorn, Heinz Falk, Simon Gibbons, and Jun’ichi Kobayashi edited,Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, 2017, P127, SpringerInternational Published.; 左爱华, 王莉, 肖红斌, 藁本内酯药理学和药代动力学研究进展, 中国中药杂志, 2012, 37(22): 3350-3353.）。

藁本内酯能明显减少脑缺血再灌注引起的脑梗塞体积，改善脑神经功能，并且能减轻大鼠皮层神经元和海马神经元细胞的损伤。为进一步阐明其神经保护内在作用机制，XKuang，HY Peng等分别对短暂性和持久性脑缺血再灌注模型进行研究，结果表明藁本内酯呈剂量依赖性减少脑缺血脑组织中丙二醛含量，增加谷胱甘肽过氧化酶及超氧化物歧化酶活性，增强Bcl-2表达同时减弱Bax，Caspase-3酶免疫活性，揭示出藁本内酯是通过抗氧化及抗凋亡机制对短暂性和持久性脑缺血再灌注引起的损伤起神经保护作用。在此基础上，对慢性脑缺血再灌注导致的认知缺损、生化变化及病理组织学特征进行研究，也说明藁本内酯对认知缺陷和脑损伤的保护作用是通过抗氧化及增加类胆碱功能活性实现的（XKuang, Y Yao, J.R. Du, Y.X. Liu, CY Wang, ZM Qian, Neuroprotective role of Z-ligustilide against forebrain ischemic injury in ICR mice, Brain Research,2006, 1102(1): 145-153.; Haiyan Peng, Junrong Du, Guangyi Zhang, Xi Kuang,Yanxin Liu, Zhongming Qian, and Chenyuan Wang, Neuroprotective effect of Z-Ligustilide against permanent focal ischemic damage in rats, Biol Pharm Bull,2007, 30(2): 309-312.）。藁本内酯通过提高细胞抗氧化能力和抑制线粒体凋亡等通路对H₂O₂损伤的PC12细胞起神经保护作用（Yan Yu, Junrong Du, Chenyuan Wang, ZhongmingQian, Protection against hydrogen peroxide-induced injury by Z-ligustilide inPC12 cells, Exp Brain Res, 2008, 184(3): 307-312.）。 HY Qi等进一步研究了藁本内酯在缺氧缺糖PC12细胞中所起的双相毒物兴奋调节作用，它不仅能通过ROS的生成和谷胱甘肽的消耗引起氧化应激反应，而且能通过PI3K和Nrf2通路的交互作用激活促生存信号，使得藁本内酯对低、高浓度缺氧缺糖环境下的PC12细胞均能起到预先保护的作用（HongyiQi, Yifan Han, Jianhui Rong, Potential roles of PI3K/Akt and Nrf2-Keap1pathways in regulating hormesis of Z-ligustilide in PC12 cells against oxygenand glucose deprivation, Neuropharmacology, 2012, 62(4): 1659-1670.）。藁本内酯在显著改善缺血再灌注大鼠神经功能，减少梗塞体积的同时，使得炎症因子NF-κB的蛋白表达量明显减少。而且对LPS致神经胶质细胞产生的TNF-α，NO，IL-1α，MCP-1等炎症介质有抑制作用，对α-淀粉样多肽引起的认知缺陷，神经病理学等症状，能通过调解NF-κB通路方式使其得到改善，这些都说明藁本内酯能通过抑制NF-κB通路方式起到抗炎作用。另外，藁本内酯还能通过抑制ROS产生和下调MAPK，NF-κB，AP-1信号通路的方式对LPS致RAW 264.7的炎症反应起到抑制作用。总之藁本内酯也能通过抗炎机制起到神经保护的作用，这有利于神经炎症性疾病的治疗（Yuwen Su, Wenfei Chiou, Shiouhuei Chao, Menghwan Lee,Chienchih Chen, Yingchieh Tsai, Ligustilide prevents LPS-induced iNOSexpression in RAW 264.7 macrophages by preventing ROS production and down-regulating the MAPK, NF-κB and AP-1 signaling pathways, InternationalImmunopharmacology, 2011, 11(9): 1166-1172.）。