[发明专利]一种风湿骨病用药物阿克他利中间体的制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种风湿骨病用药物阿克他利中间体的制备方法。本发明首次采用纳米氮化硅为载体，以锌盐为改性剂对活性Pd进行改性得到一种碳化硅负载的锌改性Pd催化剂；采用本发明制备的碳化硅负载的锌改性Pd催化剂可有效催化对硝基苯乙酸还原制备对氨基苯乙酸，催化剂用量为底物对硝基苯乙酸的万分之几即可使反应完全转化。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种风湿骨病用药物阿克他利中间体的制备方法。

背景技术

阿克他利(actarit)，化学名为4-乙酰胺基苯乙酸，是日本Nippon Shinyaku公司研发的免疫调节剂，1994年首次在日本上市，临床主要用于治疗慢性类风湿性关节炎。本品可抑制和阻止关节骨、软骨的进行性破坏，激活患者T淋巴细胞，增强白介素-2，从而抑制变态反应。

对氨基苯乙酸的分子式为C₈H₉NO₂，CAS号为1197-55-3，分子量为151.16，其熔点为199-200℃，对氨基苯乙酸溶于醇、碱液，略溶于热水，对氨基苯乙酸常作为合成原料药阿克他利的中间体使用。

对氨基苯乙酸由其对应的硝基物对硝基苯乙酸还原制备得到对氨基苯乙酸，反应式如Scheme 1所示：

目前现有技术报道的该化合物的合成方法主要有两类，一类是采用化学还原的方法，如CN 106083631 A中以氯化铁为催化剂，以水合肼为还原剂对对硝基苯乙酸进行还原，但是水合肼毒性较大；聂丽娟等人(中国医药工业杂志，2008年，39卷第12期，第894页，阿克他利的合成)中采用硫化铵为还原剂，但联产副产物含硫单质水溶液难以处理，不符合绿色化工的要求；河北大学张雪(河北大学学报(自然科学版)，2008年，28卷第2期，178-181页，阿克他利的合成)在Fe/AcOH体系中进行还原，但是同样会产生大量难以处理的含铁废水。

第二类方法是贵金属催化方法，文献Tetrahedron Letters，1984,25(32):3415-3418，A general procedure for mild and rapaid reduction of aliphatic andaromatic nitro compounds using ammonium formate as a catalytic hydrogentransfer agent中以Pd/C为催化剂，甲酸铵为氢供体进行转氢反应，反应5-10min收率为86％，该体系较为环保，但收率不高，且催化剂用量大；CN 102224130 B中采用Pd/C为催化剂，在40-50℃下、0.1-0.6巴超压下还原4-硝基苯基乙酸得4-氨基苯基乙酸，然后提高温度和压力至50-60℃下、1-4巴得4-氨基环己基乙酸，所以单纯采用Pd/C进行催化加氢容易产生脱芳香性副产物，需严格控制反应条件；文献ChemCatChem 2014,6,3153-3159，Mild andSelective Hydrogenation of Nitro Compounds using Palladium NanoparticlesSupported on Amino-Functionalized Mesocellular Foam中以PEG-PPG-PEG聚合物为原料制备出介孔泡沫材料(MCF)，然后采用3-氨基丙基三甲氧基硅烷为改性剂对介孔泡沫材料进行接枝得氨丙基接枝的介孔泡沫材料(AmP-MCF)，最后负载Pd纳米粒子得催化剂，该催化剂可高效催化4-硝基苯基乙酸得4-氨基苯基乙酸，室温常压下反应1.5h收率达到99％，是目前文献报道的收率最高的催化方法，但该方法中催化剂及其载体的制备工艺十分繁琐，且对催化剂纳米钯和载体氨丙基接枝的介孔泡沫材料(AmP-MCF)形貌和尺寸要求较高。

所以开发一种简便高效的催化体系来催化对硝基苯乙酸还原制备得到对氨基苯乙酸，对于制备阿克他利药物具有重要的意义。

发明内容