[发明专利]化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途

说明书

本发明涉及一种化合物以及该化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。通过上述技术方案，可以认为：本公开鉴定出一种针对KDM3B的小分子激动剂；以KA‑7为代表的KDM3B小分子激动剂能选择性杀伤白血病细胞。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地，涉及一种化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。

背景技术

急性白血病(acute leukemia，AL)是中国成人发病率最高的白血病类型。多种染色质相关蛋白是AL维持必需蛋白而成为潜在药靶。例如组蛋白H3K79位甲基转移酶DOT1L，包含组蛋白H3K27位甲基转移酶组分的PRC2复合物，组蛋白去甲基化酶LSD1(KDM1A)，KDM4C，组蛋白修饰结合蛋白BRD4，RNF20，MENIN，LEDGF，CBX8等都为AL维持所必需。针对其中一些蛋白的小分子抑制剂已经研发成功。例如JQ1和I-BET151能抑制BRD4同组蛋白之间的相互作用；EPZ004777能抑制DOT1L介导的H3K79甲基化；MI-2和MI-3能抑制menin-MLL相互作用；GSK126、EPZ-6438和EI1抑制EZH2介导的H3K27甲基化；ORY-1001能抑制LSD1介导的H3K4去甲基化。这些小分子抑制剂都能有效地选择性杀伤白血病细胞，有的已经进入临床。

另一方面，一些染色质相关蛋白是AL发生的负调控蛋白，如DNMT3B，PRDM16，KDM2A等。针对这些AL负调控蛋白进行小分子激动剂的筛选有望选择性抑制AL。

组蛋白H3赖氨酸9位(H3K9)去甲基化酶KDM3B是一个潜在的造血系统恶性肿瘤抑癌基因。KDM3B位于5号染色体长臂31，一个在骨髓增生异常综合征和白血病中常常缺失的染色体位置。5号染色体或者5号染色体长臂缺失也是AL不良预后的一个标志(ChristophRollig et al.JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY(2011)29:2758-2765)。Hu等发现KDM3B过表达能抑制5q缺失AL细胞的集落形成(Hu et al.Oncogene(2001)20,6946–6954)。Xu etal.等进一步发现KDM3B在含有PML-RARA融合基因，MLL异位等AL细胞中均呈现低表达，过表达KDM3B则能抑制AL细胞集落形成(Xu et al.Leuk Lymphoma.(2018)59(1):204-213.)。这些结果表明KDM3B是一个潜在的AL抑制性基因。

目前还没有针对KDM3B的小分子激动剂。开发针对KDM3B的小分子激动剂对于造血系统恶性异常，尤其是MLL异位等分子遗传学异常的白血病，以及其它恶性肿瘤的靶向治疗具有重要的意义。

发明内容

本公开提供了组蛋白去甲基化酶激动剂KA-7及其结构类似物在抑制造血系统恶性肿瘤中的药物应用。

本公开提供了一种化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途，其中，该化合物如式(1)所示：

式(1)中，Q为H原子，连接方式可以是或者R₁为

R₂为

通过上述技术方案，本公开鉴定出一类针对KDM3B的小分子激动剂；这些KDM3B小分子激动剂能选择性杀伤白血病细胞，并具有良好的白血病治疗效果。

本公开的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。

附图说明

附图是用来提供对本公开的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本公开，但并不构成对本公开的限制。在附图中：