[发明专利]用于口服给予非核苷类逆转录酶抑制剂的药物制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种用于口服给予非核苷类逆转录酶抑制剂的药物制剂，所述药物制剂包括活性成分ACC007和药学上可接受的赋形剂，其中，ACC007质量百分含量为20～60％；所述赋形剂由微晶纤维素和其他赋形剂组成，所述其他赋形剂包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和增溶剂，其中微晶纤维素的质量百分含量为20～70％、其他赋形剂的质量百分含量为4～60％。本发明药物制剂可供口服给予，患者服用方便，毒副作用小，安全性高，溶出度高，稳定性好，生物利用度高，工艺简单，易于产业化；解决了目前国内抗HIV药物市场品种少、疗效差等问题。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术，具体涉及一种用于口服给予非核苷类逆转录酶抑制剂的药物制剂及其制备方法。

背景技术

获得性免疫缺陷综合症(Human Acquired Immunodeficiency Syndrome,AIDS)，简称艾滋病，是一种由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)引起的全身性传染病。自1981年美国发现首例HIV感染者以来，至今已造成3400多万人死亡。据世界卫生组织(WHO)和联合国艾滋病规划署(UNAIDS)统计，截至2014年底，全球估计有3690万人携带HIV病毒，2014年新感染病毒人数估计为200万，死亡人数为120万。据中国疾病预防控制中心(CDC)统计，截至2015年底，全国报告现存活HIV感染者/AIDS病人57.7万例；2015年新增11.5万例，死亡2.4万例。目前中国艾滋病疫情总体仍呈上升趋势，既往感染者陆续进入发病期，需要治疗的人数大幅上升。

目前没有针对HIV病毒感染的治愈方法。20世纪90年代中期，高效抗反转录病毒疗法(highly active antiretroviral therapy,HAART)的出现被认为是艾滋病治疗史上里程碑性的事件。HAART联合使用数种能够阻断或抑制HIV病毒入胞、复制、转录、翻译、装配等过程的抗逆转录病毒药物，从而充分抑制病毒的增殖，将感染者体内的病毒载量降低到实验室检测水平以下(≤50拷贝/ml)，使之免疫系统功能得到一定程度的恢复，最终显著延缓疾病的进展，大大降低AIDS的发病率和病死率，同时减少HIV的传播。

迄今为止，美国FDA批准用于HIV-1感染者临床治疗的药物，包括单体药物28个，固定配伍复方药物10个，主要有核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、整合酶抑制剂(INSTIs)和进入抑制剂5大类。

NNRTIs类药物包括奈韦拉平、地拉韦定、依非韦伦、依曲韦林、利匹韦林。

ACC007是一种新型NNRTIs类药物，显示出良好的临床前安全性和有效性，该化合物的CAS号为1097628-00-6，曾用代号包括：GS9441(吉利德科学公司)、KM023(KainoMedicine)以及ACC007(江苏艾迪药业有限公司)。药物结构式如下：

体外抗病毒活性研究中，ACC007表现出与其他NNRTIs药物类似的活性。在没有人血清蛋白情况下，ACC007的抑制活性与奈韦拉平相当，但比其它NNRTIs的活性弱，如依非韦伦、依曲韦林和利匹韦林。但在人血清蛋白存在的情况下，与依非韦伦具有相当的抗病毒能力。对MT-2、MT-4和PBMCs细胞进行了ACC007的细胞毒性检测，以PBMCs为例，EC50值为5.1nM，选择性指数(CC50/EC50)为＞20,000。

针对NNRTIs普遍存在的中枢神经系统毒性，测定ACC007、依非韦伦这两种药物与200多种离子通道、受体、酶的结合情况。依非韦伦和大量表达于中枢神经系统的受体有相互作用，而ACC007没有和上述任何蛋白相结合。这些结果表明，ACC007不太可能在临床上产生类似依非韦伦的中枢神经系统副作用。并且，ACC007不显著抑制hERG通道，表明ACC007不会引起由QT间期延长导致的心律失常。ACC007对中枢神经、心血管和呼吸系统功能均无显著影响。