[发明专利]苯并噁嗪酮类衍生物及其应用

说明书

本发明涉及苯并噁嗪酮类衍生物及其应用，属于抗肿瘤药物技术领域。本发明解决的技术问题是提供一种新的苯并噁嗪酮衍生物，该化合物的结构式如式Ⅰ所示。本发明设计合成了一系列以苯并噁嗪酮为母核的新化合物，该化合物可以抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，达到较好的抑制肿瘤细胞增殖的效果。

技术领域

本发明涉及苯并噁嗪酮类衍生物及其应用，属于抗肿瘤药物技术领域。

背景技术

PI3K/Akt/mTOR信号通路主要包含磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide-3-kinase，PI3K)、蛋白激酶B(PKB/Akt)、和雷帕霉素靶蛋白(mTOR)三个成员。PI3K是一种酯酶，静息状态下主要存在于胞质中；PI3K被完全激活后催化底物PIP2转变为PIP3，PIP3作为第二信使激活下游的Akt。Akt为PI3K下游关键蛋白，是一种进化上高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，静息状态下多位于细胞质中；被激活的Akt可磷酸化抑制TSC1/2的形成，进而使Rheb释放出来，最终激活下游mTORC。mTOR属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，拥有mTORC1和mTORC2两个亚型，它是细胞生长和增殖的重要调节因子；当细胞受到外界营养因子或生长因子信号刺激时，胞内mTOR可以激活下游一些相关靶蛋白，进而对整个细胞的代谢与生长进行正向或负向调控。PI3K/Akt/mTOR信号通路参与调节细胞的多种生命过程，比如：细胞的生长和增殖、蛋白的合成、转录和代谢过程。现有的研究表明，PI3K/Akt/mTOR信号通路在肿瘤的发生发展中有着至关重要的作用，抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路被认为是一种有前途的抗癌疗法。

目前，针对该PI3K/Akt/mTOR信号通路所设计的抗肿瘤药物不胜枚举，比如，ATP竞争性的PI3K和mTOR抑制剂BEZ235、多靶点PI3K抑制剂PI-103、mTOR单抑制剂雷帕霉素等。可是，在实际研究中，发现，现有的化合物存在一些缺陷。例如，mTOR单抑制剂易导致药物抵抗，雷帕霉素衍生物抑制mTOR时会产生Akt的反馈性激活，导致PI3K信号通路的重新激活，因此雷帕霉素在体外肿瘤细胞抑制实验中对肿瘤细胞的抑制能力有限。

专利US2010/0311736 A1公开了以N-3-吡啶基-4-氟苯磺酰胺为母核的化合物，其中有两个含有苯并噁嗪酮结构，N-6位通过亚甲基与苯环链接。但是，通过研究发现，该化合物对PI3Kα的抑制率有限，甚至部分抑制活性很低，我们经过对PI3Kα晶体结构的研究，发现N-6位与苯环直接偶联所得到的分子活性远优于通过亚甲基与苯环偶联。

发明内容

本发明的目的是研究开发具有抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路的新化合物，用于治疗和预防与PI3K/Akt/mTOR信号异常相关的癌症。

本发明解决的技术问题是提供一种新的苯并噁嗪酮衍生物，该化合物可成功抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路。

本发明苯并噁嗪酮衍生物，其结构式如式Ⅰ所示：

式Ⅰ

其中，R₁为C3-C6环烷基、杂环基或R₆为单取代或多取代基，R₆选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氨基、硝基或被羟基、氨基、硝基取代的C1-C4烷基；

R₂为R₃为氢、C1-C4烷氧基、卤素或羟基，R₄为氢或R₅为氢或卤素，X₁为C或N，X₂为C或N。

本发明还提供本发明所述的苯并噁嗪酮类衍生物的异构体、可药用的盐以及水合物。

本发明还提供本发明所述的苯并噁嗪酮类衍生物用于生产抑制哺乳动物体内PI3K/Akt/mTOR信号通路的药物的用途。