[发明专利]用于合成软海绵素B类似物的中间体和方法

说明书

描述了用于合成软海绵素B类似物的中间体的合成方法。

本申请是申请号为201410421907.5、申请日为2008年10月3日、发明名称为“用于合成软海绵素B类似物的中间体和方法”的中国专利申请的分案申请。

本申请要求2007年10月3日提交的U.S.S.N.60/997,625的优先权，其整体内容都通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及合成具有药学活性如抗癌或抗有丝分裂(阻滞有丝分裂)活性的软海绵素B及其类似物的方法。

背景技术

B-1939(也被称为E7389或eribulin)，一种软海绵素B类似物，已被报道可有效治疗癌症和其它增殖性疾病，所述疾病包括黑素瘤、纤维肉瘤、白血病、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、骨肉瘤、前列腺癌、肺癌和ras-转化的成纤维细胞。

软海绵素B为在延伸的碳框架上包含多个手性中心的结构复杂的天然海洋产物。由于天然来源的软海绵素B供应量有限，合成软海绵素B的方法对于开发软海绵素B类似物的全部药用潜力而言具有价值。在1992年，(Aicher,T.D.et al.,J.Am.Chem.Soc.114：3162-3164)中公开了合成软海绵素B类似物的方法。WO 2005/118565(EISAI COMPANY,LTD.)中描述了合成软海绵素B类似物包括B-1939的方法。WO 2005/118565中描述的方法比Aicher描述的方法具有几种实用性的优势，包括但不限于几种可提高质量控制、重现性和处理量(throughput)的晶状中间体的发现。尽管存在这些优势，但还特别存在几种涉及C14-C26片段的限制处理量的色谱纯化法。例如，C14-C26片段在C17、C20、C23和C25包含4个手性中心，需要用色谱法来控制该片段的质量。更明确地，C25手性中心部分没有高度选择性，并且由于在C14-C26合成后期没有晶状中间体，实际上无法增强其选择性。

需要更有效、成本更低、更实用的方法来合成软海绵素B类似物，特别是B-1939。

发明内容

本发明涉及按照下面方案1中示例的方法从(-)-奎尼酸合成软海绵素B类似物如B-1939的方法。该方法引入了许多可显著提高所合成化合物的立体化学质量并减少对色谱步骤的需求的新型晶状中间体。与前面描述的方法不同，本发明要求保护的方法实际上更适于药学生产。

本发明还涉及本文公开的新型中间体。

WO 2005/118565公开了制备软海绵素B类似物如B-1939的方法，所述方法包括以下合成路线：(1)从(-)-奎尼酸制备式Ia化合物，(2)从化合物AG制备B-1939。两种合成路线都适合用于本发明的方法，其通过引用并入本文。

本发明的方法与WO 2005/118565中公开的方法的不同之处在于从化合物AA合成化合物AH的过程。特别地，本发明公开了经由α-甲基化的腈通过平衡和选择性地结晶所需的C25异构体的方法在方案1中的相关化合物中产生标有星号(*)的C25手性中心的高效方法。在WO 2005/118565描述的方法中，通过向化合物AG加上甲基来合成化合物AH，如上所示。该反应产生C25手性中心。所述反应的产物为围绕该手性中心具有每种可能构型的非对映异构体的混合物。如WO2005/118565中所公开，可用色谱法从非对映异构混合物中部分分离化合物AH；但是，化合物AH的其余非对映异构体会在随后的反应步骤中导致不需要的杂质，所述杂质只能通过另外的纯化操作除去。